Практичне спостереження за пацієнтами після трансплантації печінки - Swiss Medical Review
резюме
Успіх довгострокової трансплантації печінки залежить від якості лікування можливих ускладнень. Сюди входять хірургічні ускладнення, опортуністичні інфекції, відторгнення та рецидив початкової хвороби. Побічні ефекти імунодепресантів - високий кров'яний тиск, непереносимість глюкози та діабет, дисліпідемія та ожиріння, ниркова недостатність, остеопороз, певні форми раку та анемія - викликають занепокоєння ''.
Загальні хірургічні втручання цілком можливі у пацієнтів з трансплантацією. Вагітність, незважаючи на те, що вона вважається ризикованою, може бути успішно перервана у значній кількості випадків.
Щорічна вакцинація проти грипу є звичайною для пацієнтів з трансплантацією.
Вступ
Трансплантація печінки (ЛТ) - це лікування, яке може значно продовжити виживання пацієнтів із кінцевою стадією захворювання печінки. Основними показаннями до ХТ у дорослих є вірусний цироз В і С, алкогольний цироз, первинний біліарний цироз, склерозуючий холангіт, хвороба Вільсона, аутоімунний гепатит і фульмінантний гепатит (вірусний, лікарський або токсичний). Рідше НТ є вибором лікування певних метаболічних захворювань, дефект яких знаходиться в печінці, таких як сімейна гіперхолестеринемія або сімейний амілоїдоз.
Після ЛТ перебування в лікарні триває 2-3 тижні. Потім за пацієнтом амбулаторно стежить центр трансплантації, а також лікуючий лікар. Перевірка проводиться щотижня протягом перших трьох місяців, потім вона стає двомісячною та щомісячною з шостого місяця. Рутинне обстеження включає, крім анамнезу та цілеспрямованого клінічного обстеження, аналіз крові на загальний аналіз крові, електролітів, сечовини та креатиніну, повне дослідження печінки та вимірювання рівня імунодепресантів у крові.
Пацієнт, який не страждає від ускладнень протягом перших трьох місяців після ХТ, має низький ризик смертності пізніше, і його якість життя поступово наближається до рівня загальної популяції. 1 Отже, все більша кількість пацієнтів, які перенесли ГТ, направляються до лікуючого лікаря для тривалого спостереження. Це полягає не тільки в контролі функції печінки (у разі відторгнення або рецидиву початкового захворювання), але перш за все у виявленні та лікуванні побічних ефектів імуносупресії. 2.3
У наступних параграфах ми обговоримо допомогу, яку повинен надавати лікуючий лікар, коли пацієнт із трансплантацією печінки виявляє побічні ефекти, пов’язані з імунодепресією, повинен пройти операцію, хоче поїхати в подорож або хоче вагітності.
Хірургічні ускладнення
Ускладнення, безпосередньо пов'язані з операцією, найбільш очевидні в перші кілька місяців після ЛТ і часто виявляються під час регулярних ретельних оглядів, які проводяться в цей період. Найбільш частими ускладненнями є витік жовчі або стеноз, тромбоз судин та системні інфекції. Зміна печінкових проб у цьому контексті завжди вимагає візуалізаційних досліджень: УЗД черевної порожнини з доплерівським дослідженням дозволяє в більшості випадків виявити розширення жовчних проток, патологічний збір рідини або судинну аномалію, таку як тромбоз ворітної вени або печінкової артерії. Хірургічні інфекції суттєво сприяють захворюваності після ЛТ, і їх слід активно досліджувати за наявності лихоманки або підвищеного С-реактивного білка. Лікування цих ускладнень є предметом міждисциплінарного підходу за участю хірурга, інтервенційного рентгенолога, гастроентеролога та інфекціоніста.
Опортуністичні інфекції
Хоча післяопераційні ускладнення зменшуються між 3 і 12 місяцями, саме опортуністичні інфекції, пов’язані з імуносупресією, виходять на перший план у цей період. Широкий спектр мікробних агентів, таких як цитомегаловірус (CMV), вірус Епштейна-Барра, простий герпес, вірус вітряної віспи, аденовірус, мікобактерії, пневмоцисти, токсоплазма, лістерія, кандида, аспергіль і криптококи, може бути відповідальним за інфекції у трансплантованої людини. . ЦМВ-інфекція частіше трапляється у пацієнтів з негативною серологією, які отримують орган від позитивного донора. Ця інфекція проявляється як лихоманка, лейкопенія, тромбоцитопенія, діарея та порушення печінкових проб. Діагноз ставлять, якщо ПЛР-тест на вірус у крові та сечі позитивний. Коли діагностується інфекція, дози імунодепресантів максимально зменшуються, а кортикостероїди припиняються у більшості пацієнтів. Лікування передбачає внутрішньовенне введення ганцикловіру (Cymevene ®), а потім перорального прийому валганцикловіру (Valcyte ®).
Відмова
Клітинна відторгнення може відбутися в будь-який час після НТ і пов’язана з надмірним зниженням імуносупресії. Це проявляється як зміна печінкових проб, таких як gGT та трансамінази, а потім лужна фосфатаза та білірубін. Диференціальний діагноз включає гепатит ЦМВ, початковий рецидив захворювання або жовчну обструкцію. Після підтвердження діагнозу біопсією лікування включає введення кортикостероїдів та збільшення імунодепресантів. Хронічне відторгнення трапляється рідко і, як правило, супроводжується епізодами гострого відторгнення, які погано реагували на лікування. Характеризується постійним порушенням печінкових проб зі збільшенням холестазу. Біопсія печінки показує прогресуюче зникнення жовчних проток (синдром зникаючої жовчної протоки). Лікування хронічного відторгнення - це ретрансплантація.
Рецидив початкового захворювання
Рецидив початкового захворювання або захворювання печінки de novo також може бути причиною порушень тестів на печінку у реципієнта. Зараження трансплантата вірусом гепатиту С є практично правилом. До 80% пацієнтів захворіють на гепатит 4, і значна частина потребуватиме противірусної терапії. З іншого боку, завдяки профілактичному лікуванню ламівудином (Zeffix ®) та імуноглобулінами проти HBs (Hepatect ®), рецидив гепатиту В є дуже рідкісним. Серйозні повторення вживання алкоголю також рідкісні (11,9% у нашому центрі) і спричиняють втрату трансплантата лише у виняткових випадках. Інші причини захворювань печінки після трансплантації включають безалкогольний стеатогепатит або аутоімунний гепатит.
Диференціальний діагноз порушення печінкової проби зведений у таблиці 1.
Ускладнення імунодепресантів
Артеріальна гіпертензія
Високий кров'яний тиск є загальною проблемою, яка страждає до 75% пацієнтів з трансплантацією, особливо протягом перших місяців після LT. Етіологія багатофакторна. Інгібітори кальциневрину (циклоспорин та такролімус) індукують звуження судин нирок, що відповідає за затримку натрію та артеріальну гіпертензію.
Зниження дози цих препаратів та кортикостероїдів є першим кроком у лікуванні. Тоді, якщо цих заходів недостатньо, препаратами вибору є антагоністи кальцію (амлодипін), а потім інгібітори АПФ (остерігайтеся гіперкаліємії у поєднанні з циклоспорином), бета-адреноблокатори та інгібітори. Рецептор ангіотензину II. Пацієнтам, які перенесли гіпертонічну хворобу до трансплантації, зазвичай потрібно лікування комбінацією декількох гіпотензивних препаратів.
Непереносимість глюкози та діабет
У більшості пацієнтів непереносимість глюкози проходить після припинення прийому кортикостероїдів. З іншого боку, діабетогенні ефекти імунодепресантів вимагатимуть тривалого лікування у пропорції, яка може охопити до 30% пацієнтів. 6 Лікування діабету після трансплантації нічим не відрізняється від лікування інших пацієнтів. Інсулін, який часто потрібен протягом перших кількох місяців, підтримується лише у невеликої частини пацієнтів. Дійсно, зі зменшенням доз імунодепресантів пероральні антидіабетики дозволяють задовільно контролювати рівень цукру в крові. Серед цих препаратів тіазолідиндіони (розиглітазон Авандія ® та піоглітазон Актос ®) продемонстрували свою ефективність, проте їх введення вимагає особливої уваги через можливі порушення печінкових проб. Перехід від такролімусу до циклоспорину може поліпшити контроль рівня цукру в крові. Також важливі регулярні перевірки на наявність довгострокових ускладнень (ретинопатія, нефропатія, нейропатія).
Дисліпідемія та ожиріння
Ниркова недостатність
Остеопороз
Остеопороз шукають вже до LT, оскільки у хворих на цироз печінки часто спостерігається зменшення колагенового матриксу та дефіцит мінералізації кісток, що головним чином пов’язано з дефіцитом вітаміну D, недоїданням та фізичною активністю. Ці фактори також сприяють остеопорозу, який спостерігається після трансплантації печінки. У перші шість місяців після ХТ зменшення кісткової маси пов’язано з інгібіторами кальциневрину, а також кортикостероїдами. 17,18 З цих причин всі пацієнти з трансплантацією отримують лікування кальцієм і вітаміном D. Згідно з результатами денситометрії кісток, яка проводиться щорічно, введення бісфосфонатів представляє додаткову можливість лікування. 19.20
Рак
Захворюваність на рак у пацієнта з трансплантацією в п’ять разів вища, ніж у загальної популяції. Найбільш поширеними видами раку є лімфома (лімфопроліферативний розлад після трансплантації, PTLD) та рак шкіри. 21 Дерматологічний контроль необхідно проводити щороку. Пацієнти, яким трансплантували гепатоцелюлярну карциному, з ураженням 15 см або до трьох уражень 13 см, мають рецидив менше 10%. 22 Пацієнти, особливо курці, яким трансплантували алкогольний цироз, мають підвищений ризик ЛОР та новоутворень стравоходу, тому їм слід проводити щорічні огляди.
Важливо також не забувати в трансплантованих інших скринінгових програмах пухлини, зазначених у загальній популяції (колоректальний рак, шийка матки, молочна залоза).
Анемія
Анемія після HT є поширеним явищем, яким страждають до 25% пацієнтів. 23 Може мати лікарське походження безпосереднім впливом на кістковий мозок (гіпо/аплазія) або гемолізом (мікроангіопатія). У перші три місяці апластична анемія може бути спричинена вірусними інфекціями (парвовірус В19). Хвороба трансплантат проти господаря зустрічається рідко, але є важливою причиною панцитопенії. Нарешті, ниркова недостатність, як і дефіцит заліза, часто бере участь у патогенезі посттрансплантаційної анемії. Це залишається, незважаючи на численні дослідження, часто незрозумілим і піддається лікуванню еритропоетином.
Психіатричні проблеми
LT є дуже важливим фактором стресу для пацієнта та його сім'ї. Коли додаються психіатричні проблеми, повернення до нормальної якості життя може бути важким. Депресивні та тривожні розлади значно знижують якість життя пацієнтів з трансплантацією: це виправдовує адекватне медикаментозне лікування, якщо враховуються можливі взаємодії з іншими препаратами. Кортикостероїди можуть викликати або посилити психоз. Циклоспорин може підвищити рівень літію в крові та спричинити отруєння. Карбамазепін може знижувати рівень інгібіторів кальциневрину в крові. Потрібно докласти особливих зусиль, щоб уникнути надмірного вживання алкоголю чи інших речовин після трансплантації, наполягаючи на мультидисциплінарному веденні цих пацієнтів.
Протокол імунодепресії
Під час печінкової фази настання імунодепресії досягається введенням внутрішньовенно болюсно 500 мг метилпреднізолону (Solu-Medrol ®) та 20 мг базиліксимабу (Simulect ®). В кінці операції пацієнт отримує лікування циклоспорином (Сандіммун Неорал ®, спочатку 10-15 мг/кг/добу перорально у два прийоми для отримання рівня крові 150-200 нг/мл) або такролімусом (Програф ®, спочатку 0,1-0,15 мг/кг/добу перорально у два прийоми, з цільовим рівнем близько 15 нг/мл, щоб зменшитись до 5 нг/мл у довгостроковій перспективі), комбіновані, залежно від випадку, за призначенням преднізолу ( 20 мг/день перорально), мікофенолат (Cell Cept ®, Myfortic ®) або азатіоприн (Імурек ®, спочатку 2 мг/кг/день перорально, довгостроково 1 мг/кг/Дж). 24
Кортикостероїди працюють, пригнічуючи експресію цитокінів з Т-клітин та антиген-презенсуючих клітин: це інтерлейкін-1, ІЛ-2, ІЛ-3 та ІЛ-6. Побічні ефекти численні і включають затримку солі та води, високий кров'яний тиск, діабет, остеопороз, гіперліпідемія, підвищена сприйнятливість до інфекцій, катаракта, збільшення ваги тощо. За останній час застосування кортикостероїдів суттєво зменшилось не лише через побічні ефекти, але й через негативний вплив цього лікування на рецидив вірусного С.
Циклоспорин (глікопротеїн) і такролімус (макролід) діють як оборотні інгібітори функції Т-клітин шляхом інгібування кальциневрину, який є білком, необхідним для транскрипції інтерлейкіну 2. Циклоспорин - це жиророзчинна молекула з біодоступністю 30%, яка метаболізується в печінку (CYP3A4) і виводиться через жовч. Отже, рівень його крові підвищується за рахунок препаратів, що метаболізуються цитохромом Р450 3А4 (еритроміцин, кетоконазол, метилпреднізолон, дилтіазем, верапаміл, бензодіазепіни та ін.), Тоді як індуктори цього цитохрому спричиняють зниження рівня крові (фенітоїн, фенобарбітал), риф . Одне правило, якого слід дотримуватися, - це завжди перевіряти рівень циклоспорину після введення кожного нового препарату. Основними побічними ефектами циклоспорину є високий кров'яний тиск, ниркова недостатність, високий рівень холестерину, діабет, головний біль, гірсутизм, збільшення ясен та нейротоксичність.
Такролімус має дещо нижчу біодоступність, ніж циклоспорин, і його побічні ефекти подібні (за винятком збільшення ясен та гірсутизму). Ці препарати слід приймати натщесерце.
Азатіоприн - це похідне 6-меркаптопурину, яке перешкоджає клітинному циклу та має інгібуючу дію на проліферацію лімфоцитів. Побічні ефекти головним чином пов’язані з токсичністю кісткового мозку, яка може проявлятися навіть після тривалого періоду лікування. Лейкопенія менше 4000/мм 3 або тромбоцитопенія менше 80000/мм 3 вимагають коригування дозування або навіть припинення лікування. Азатіоприн також може викликати індукований наркотиками гепатит або панкреатит.
Мофетил мікофенолат є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази, яка є ферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот у лімфоцитах. Цей препарат зменшує проліферацію лімфоцитів у відповідь на стимуляцію антигеном. Його елімінація переважно нирковою. Найважливішими побічними ефектами є діарея, лейкопенія, анемія та підвищена сприйнятливість до інфекцій, особливо цитомегаловірусу та герпесу.
Сиролімус (Rapamune ®) є протигрибковим засобом, який своїм імунодепресивними властивостями, як еверолімус (Certican ®), зобов’язаний інгібуванню білка mTOR, який блокує внутрішньоклітинний сигнал IL-2 і призводить до інактивації Т-лімфоцитів. інгібіторами mTOR є набряки, аномальне загоєння ран, біль у животі та діарея, афтозний стоматит, анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія. Гіперліпідемія часто вимагає лікування статинами, але слід зазначити, що поєднання сиролімусу зі статином може збільшити ризик рабдоміолізу. Його застосування іноді може замінити циклоспорин або такролімус у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Основні характеристики імунодепресантів узагальнені в таблиці 2.
Хірургічні втручання у пацієнта з трансплантацією
Як правило, хірургічні втручання у трансплантованого пацієнта можливі, але дослідження, проведені з цього приводу, стосуються обмеженої кількості пацієнтів. Наприклад, ортопедичні операції з заміни стегна або коліна не супроводжуються підвищеною смертністю чи захворюваністю. 25 Однак слід враховувати, що втручання на черевній порожнині буде важчим через ЛТ.
Вагітність після трансплантації печінки
Контрацепція, гормональна або бар’єрна методика, бажана до стабілізації імуносупресії при низьких дозах. Вагітність після ХТ цілком можлива через повернення менструації та фертильності. 26,27 Однак слід повідомляти про помірно підвищений ризик гестозу, недоношеності та низької ваги при народженні. Вагітність у цьому контексті залишається під загрозою і не повинна наступати протягом першого року після HT.
Щеплення
Живі вакцини після ХТ протипоказані. Пацієнтам з трансплантацією слід робити щеплення проти гепатитів А і В (якщо вони ще не імунітетні), пневмококів та грипу (щорічна вакцинація). Слід враховувати, що пацієнти з ослабленим імунітетом менш ефективно реагують на вакцини. Поїздки цілком можливі за умови, що пацієнт обізнаний із загальними гігієнічними запобіжними заходами, яких має дотримуватися, має достатню кількість ліків і може звернутися до центрів трансплантації у відвіданій країні, якщо це необхідно.