Причини незрілості в пухлинах Вільмса розшифровані - Скімондо
Зараз вчені виявили низку раніше невідомих генетичних причин дитячих пухлин нирок. Крім усього іншого, відсутність мікроРНК уповільнює дозрівання клітин-попередників нирок.
Пухлини Вільмса, також відомі як нефробластоми, є одними з найпоширеніших солідних пухлин у дитячому віці. Зазвичай вони з’являються до шести років і відносяться до так званих ембріональних пухлин. Це пухлини, які виникають під час розвитку органів в результаті неправильно спрямованої диференціації тканин. Пухлини Вільмса розвиваються з клітин-попередників у нирках ембріона, які, мабуть, не дозріли правильно. Тому в пухлині часто виявляються різні тканинні структури. Ось чому його назвали на честь його тезки Макса Вілмса в 1899 році як "змішані пухлини нирок".
У пошуках молекулярних причин пухлин Вільмса, особливо їх варіантів високого ризику, міжнародна група дослідників зараз знайшла те, що вони шукають. Дослідницька робота включала команду Манфреда Гесслера з Біоцентра Вюрцбурзького університету та робочі групи Марселя Куля та Штефана Пфістера в Німецькому центрі дослідження раку в Гейдельберзі.
Уповільнення утворення мікроРНК запобігає диференціації
«До цього часу було відомо, що три гени можуть бути тригерами пухлин Вільмса. Зараз нам вдалося виявити цілу низку інших причин », - пояснює Манфред Гесслер. З одного боку є гени DROSHA та DGCR8. Якщо вони дефектні, молекулярний механізм, відповідальний за утворення так званих мікроРНК, частково інактивований. МікроРНК, у свою чергу, можуть регулювати функцію великої кількості молекул РНК-месенджера і, таким чином, повністю перепрограмувати клітини.
"З ембріональних стовбурових клітин ми вже знаємо, що без мікроРНК вони не здатні трансформуватися в клітини різних тканин", - говорить Гесслер. Це саме те, що здається у випадку з пухлинами Вільмса: вони виникають через те, що окремі клітини-попередники нирок не дозрівають повністю. Натомість вони залишаються в зародковому стані, в якому їм доводиться швидко ділитися, щоб нирка росла.
Це впливає на два фактори транскрипції
На додаток до мікроРНК, дослідники також виявили дефекти двох факторів транскрипції. Білки, що називаються SIX1 і SIX2, контролюють активність інших генів. Вже було відомо, що тваринні моделі мають важливе значення для формування нирок. Крім того, ці два фактори транскрипції особливо активні при пухлинах Вільмса. "Наші результати зараз вперше показують, що два гени цих факторів транскрипції в пухлинах Вільмса змінюються мутаціями, і що в цьому випадку клітини також залишаються в режимі ембріонального росту", - пояснює Гесслер.
Добре відомі гени пухлини викликають надію на терапію
Однак гени пухлини, які, як відомо, викликають інші типи раку, також можуть призвести до пухлин Вільмса. Вченим вдалося показати, що певний ген, який бере участь у розвитку нейробластоми, також активується в пухлинах Вільмса. "Це дає підстави сподіватися, що терапії, які є успішними в лікуванні нейробластоми, також можуть бути ефективними проти пухлин Вільма", - говорить Гесслер.
Добре відомий ген супресора пухлини
Крім того, деякі пухлини Вільмса виявили інактивацію відомого гена супресора пухлини TP53. Мутація цього гена може призвести до різких змін у геномі, що може призвести до розриву хромосоми та втрати або збільшення фрагментів хромосом. Прогноз пухлин з такими генетичними змінами особливо несприятливий.
Можлива персоналізована терапія
Нові висновки можуть допомогти поліпшити терапію. В даний час близько 90 відсотків хворих дітей виживають, якщо вони отримують комбінацію хіміотерапії, хірургічного втручання, а потім ще одну хіміотерапію. Суттєвим фактором успіху терапії є своєчасне розпізнавання пацієнтів з так званими пухлинами високого ризику та лікування відповідно більш інтенсивно, ніж пацієнтів з низьким ризиком рецидиву. Таким чином, у майбутньому має бути можливим зменшити стрес та наслідки шкоди для дітей якомога нижче.
Технічне дослідження тканин, яке використовується сьогодні, і клінічні висновки дають важливу інформацію для цього, але ще недостатньо. "З'ясовуючи молекулярні причини, є надія на вдосконалення класифікації пухлин та можливість використання більш цілеспрямованих методів лікування в контексті персоналізованої медицини", - говорить Манфред Гесслер.
Однак досі не відомо за всіма нововиявленими генетичними змінами, як вони сприяють розвитку пухлини. Подальші дослідження тепер повинні визначити кандидатів, які найкраще підходять для прогнозування перебігу захворювання. Отже, пройде деякий час, перш ніж нові висновки зможуть впроваджуватися в нові, спеціально розроблені методи лікування.
Німецький центр дослідження раку (DKFZ), 10.02.2015