Припинення маркетингу хоріонічного гонадотропіну: розробка SFE
Комбіноване лікування гонадотропінами при чоловічому безплідді при гіпогонадотропному гіпогонадизмі в умовах припинення маркетингу хоріонічного гонадотропіну
Проф. Жак Янг (1,2) Від імені Французького товариства ендокринології (SFE)
(1) Департамент ендокринології та репродуктивних захворювань лікарні Бікре, Асоціація Publique Hôpitaux de Paris та (2) Паризький університет.
Вступ
Гіпогонадотропні гіпогонадизми (НГ) - рідкісні захворювання, що відповідають за порушення розвитку пубертатного періоду, гіпогонадизм та чоловіче безпліддя (1-3). HH може бути вродженим (HHC), по суті, генетичного походження (1,2), або наслідком пухлинних або інфільтруючих уражень, або постнатальних або постпубертатних фізичних атак (це називається набутим HH або HHA) (3). Загальним знаменником HHC або HHA є відсутність або зменшення секреції гіпофізарних гонадотропінів ЛГ та ФСГ. Цей дефіцит ЛГ та ФСГ існує з часів внутрішньоутробного розвитку та триває протягом усього життя у більшості пацієнтів із ГГК (1,2,4). У пацієнтів з ГСГ дефіцит гонадотропіну найчастіше з’являється після статевого дозрівання, але в деяких випадках він може передувати нормальному розвитку статевого дозрівання (3). HHC або HHA можуть бути ізольованими або вписатись у більш-менш повний дефіцит гіпофіза (5-8). HHC та HHA - це хронічні захворювання, що потребують постійного заміщення гормонами. Список літератури
HHC та HHA як рідкісна причина чоловічого безпліддя, яку можна вилікувати за допомогою наркотиків
Поєднаний дефіцит ЛГ та ФСГ в гіпофізі у пацієнтів із глибоким ГХГ та ГГА відповідає за чоловіче безпліддя, яке виникає внаслідок відсутності виробництва яєць зрілої сперми (2,4,7-12). Відсутність вироблення сперми можна продемонструвати, виконавши просте додаткове дослідження, яке називається спермограма (11,12). Цей іспит покаже азооспермію, тобто повну відсутність сперми в еякуляті у чоловіків із повним ХГ. За відсутності медичного лікування гонадотропінами це виліковне чоловіче безпліддя стає стерильністю, тобто постійним безпліддям. Згадаймо тут, що безпліддя - це ситуація, яка суттєво впливає на якість життя пар.
Численні дослідження, опубліковані незалежними групами по всьому світу, показали, що хронічне введення комбінованої терапії гонадотропіном змогло відновити вироблення сперми у пацієнтів з ізольованими НГС та ГГГ або у тих з ГГ ', інтегрованих в контексті гіпопітуїтаризму (2,4 7,9,11-28). Крім того, завдяки цьому виду терапії було досягнуто вагітності та народилося багато дітей (25-27). Отже, це ефективна лікувальна терапія, яка застосовується в медичній практиці понад 30 років (13,28).
Введення хоріонічного гонадотропіну (ХГЧ) має важливе значення для індукції сперматогенезу у чоловіків із СН
У пацієнтів з HHC або HHA секреція обох гіпофізарних гонадотропінів FSH та LH порушується одночасно. Цей спільний дефіцит ЛГ та ФСГ перешкоджає фізіологічній стимуляції клітин Сертолі в насіннєвих канальцях, необхідній для виробництва сперми (4). В терапії у людей екзогенний ЛГ не можна використовувати для компенсації дефіциту ЛГ в гіпофізі через дуже помірний ендокринний ефект та дуже короткий період напіввиведення цього препарату (29-31). Як результат, протягом десятиліть використовується хоріонічний гонадотропін (ХГЧ), який також має активність ЛГ, але ефективність якого в стимулюванні тестикулярної секреції тестостерону помітно більша, ніж ЛГ (29-31). Крім того, його триваліший період напіввиведення полегшує використання ХГЧ на практиці, а його ефективність у стимулюванні сперматогенезу у чоловіків із ГГ була продемонстрована численними незалежними дослідженнями протягом декількох років (2,4,7, 9,11-28).
Усі дані в медичній літературі підтверджують абсолютну необхідність введення ХГЛ у чоловіків із ВГА або ВГС, у яких існує безпліддя азооспермії (4,7,9,11-28). При серйозному гонадотрофічному дефіциті (об’єм яєчок менше 4 мл) слід вводити ХГЧ разом із ФСГ, щоб забезпечити індукцію якісно та кількісно оптимального сперматогенезу (2,4,7,9,11-28). Насправді ізольоване введення ФСГ не ефективно з двох чітко задокументованих причин (4,9,10,28): а) воно не збільшує секрецію тестистерону в яєчках, що перешкоджає нормалізації рівня цього гормону в сироватці крові, який є вирішальне значення для підтримання нормального лібідо та сексуальної активності, що є необхідною умовою виношування дитини. Навіть якщо екзогенний тестостерон додають пацієнту з ГГ, що отримує ФСГ, азооспермія зберігається, тобто тестостерон не може замінити тестикулярний ефект ХГЧ (28). b) Введення ФСГ самостійно ніколи не індукує сперматогенез яєчок у чоловіків із ГГ за відсутності супутнього лікування ХГЧ (4,9,10,28).
Особливий випадок - частковий HHC або HHA, який супроводжується об’ємом яєчок більше 6 мл. У цих випадках ізольоване введення ХГЛ може іноді ефективно індукувати сперматогенез без необхідності додавати ФСГ (32).
Протоколи, що застосовуються для комбінованої терапії гонадотропіном, різняться, і жоден з них не виявився більш ефективним
Дані, про які повідомляється в літературі, щодо комбінованого лікування гонадотропінами FSH та hCG у чоловіків із HHC та HHA показують, що протоколи, що використовуються в довгостроковій перспективі, дуже варіативні (4,9,11-28). Таким чином, з точки зору необхідної кількості ФСГ, описані методи лікування включають дози, що варіюються від двох ін'єкцій по 75 МО на тиждень (150 МО на тиждень) до трьох ін'єкцій по 150 МО на тиждень (450 МО на тиждень) (4, 9,11 -28).
Для хоріонічного гонадотропіну, асоційованого з лікуванням ФСГ, у протоколах, опублікованих у міжнародній літературі, використовуються дози від 750 МО, двічі на тиждень (1500 МО/тиждень) до 1500 МО, що вводяться 3 рази на тиждень (4500 МО/тиждень) (4,9, 11-28).
Ці два гормони можна вводити або підшкірно, що рекомендується фахівцями, оскільки такий шлях дозволяє самостійно вводити препарат і менш болючий, або внутрішньом’язово, менше застосовується протягом багатьох років.
Важливо зазначити, що жодна терапевтична схема, що застосовується різними медичними бригадами, не виявилася ефективнішою за іншу схему (відсутність будь-якого порівняльного дослідження). Отже, це залишає поле для лікаря та пояснює мінливість практик у різних центрах.
Жодне дослідження не продемонструвало переваги з точки зору ефективності, безпеки чи довготривалої безпеки рекомбінантних гонадотропінів порівняно з екстрактивними гонадотропінами.
Походження лікарських засобів на основі людського ФСГ, які отримали дозвіл на продаж у якості показання для лікування безпліддя у чоловіків із ГХГ або ГГА та продаються у Франції, або екстрактивне (вилучення/очищення з сечі жінок у постменопаузі (приклади: Менопур) ®,Фостимон ® ), або рекомбінантного типу (приклади: Gonal-F ®, Пургон ®, Овалеап ® ).
Як і у жіночих показань, досі жодне дослідження не продемонструвало кращої ефективності для індукції сперматогенезу рекомбінантного ФСГ порівняно з екстрактивним ФСГ (жодне порівняльне дослідження). Подібним чином, жодне дослідження не продемонструвало перевагу рекомбінантного ФСГ щодо клінічної переносимості та нешкідливості, зокрема мікробіологічної (Afssaps - Agence de Biomedecine: Аналіз даних, що стосуються ризиків передачі неінфекційних агентів. Загальноприйнятих у контексті використання гормонів гонадотропіну сечового походження.pdf).
Ситуація аналогічна хоріонічному гонадотропіну (ХГЧ). Як це вже відбувається при жіночому безплідді (http://www.cochrane.org/CD003719/MENSTR_recombinant-versus-urinary-human-chorionic-gonadotrophin-ovulation-induction-assisted-reproduction), жодне дослідження не показало вищої терапевтичної ефективності або безпека рекомбінантного ХГЧ (Ovitrelle ® ) проти екстрактивного ХГЧ при лікуванні чоловічого безпліддя, вторинного до ВГС або ГГС.
Ціна екстрактивних та рекомбінантних гонадотропінів доступна у Франції
Вони зведені в таблиці нижче