Природний курс та сучасні варіанти терапії хронічної інфекції вірусу гепатиту D.

Бенджамін Хайдрих та Хайнер Ведемайер, Ганновер

Рис. 1. Світове поширення інфекції вірусу гепатиту D та розподіл відповідних генотипів

Генотип 1 можна знайти майже у всіх регіонах світу, але особливо в Європі та Північній Америці. Генотип 2 переважає в Азії, тоді як генотип 3 досі ідентифікований лише на півночі Південної Америки. Решта генотипів були виділені виключно від африканських пацієнтів.

Досвід медичної школи в Ганновері (MHH) спочатку показав зменшення поширеності HDV з роками. Однак ця тенденція не продовжувалась, і частка коінфікованих людей - незважаючи на запровадження широко розповсюджених щеплень у дитинстві - все ще 8-10% HBsAg-позитивних людей [10]. Це базується на високій частці людей з ендемічних районів, в яких вакцинація проти ВГВ не проводиться повсюдно. У нашому дослідженні близько 75% постраждалих не народилися в Німеччині. До середини 90-х років в основному люди з Туреччини лікувались нами від хронічного гепатиту D. У наступні роки це були переважно іммігранти зі Східної Європи та держав колишнього СРСР [13]. Наш досвід підтвердили й інші європейські центри: у Лондоні в лікарні Кінгс-Коледж поширеність становить близько 8,5%. Тут також постраждали люди зі Східної Європи та Африки [14]. У Франції частка коінфікованих людей дуже висока, особливо серед іммігрантів. Хронічний гепатит D не можна охарактеризувати як смертельну інфекційну хворобу і в 2011 році.

Вірусологія та генотипи

Вірус гепатиту D - найменший із відомих патогенних вірусів людини. Він складається з одноланцюгової кругової РНК з приблизно 1700 основами з безліччю парних підстав, які надають РНК паличкоподібної структури [15]. Всього на РНК можна знайти шість відкритих рамок зчитування, три з яких розташовані на геномному та три на антигеномному ланцюгу. Антиген гепатиту D (HDAg) кодується лише в одній рамці зчитування. Це також є єдиним кадром читання, який активно транскрибується. Роль інших поки що незрозуміла [16].

Антиген гепатиту D існує у двох різних формах: як малий антиген гепатиту D з 195 амінокислотами та як великий антиген гепатиту D з 214 амінокислотами. Ці дві форми мають дуже різну роль у циклі реплікації. Мала форма сприяє синтезу РНК HDV, тоді як велика форма пригнічує синтез і має вирішальне значення для збірки вірусу. Базовий обмін (A → G) у положенні 196 веде до стоп-кодону (UAG), щоб малий антиген гепатиту D міг транскрибуватися [15–17]. Вірус реплікується відповідно до складної моделі, в якій геномна РНК реплікується РНК-полімеразою з гепатоцитів. Отриманий антигеномний ланцюг служить шаблоном для виробництва нових геномних ланцюгів. Геномна РНК утворює рибонуклеопротеїн разом з великими та малими антигенами гепатиту D, які утворюються на ендоплазматичній сітці. Повний віріон гепатиту D складається з білка оболонки вірусу гепатиту В та рибонуклеопротеїну. Злиття цих двох структур відбувається в цитоплазмі заражених гепатоцитів (рис. 2).

Рис. 2. Цикл реплікації вірусу гепатиту D.
(1) Віріон зв'язується з поверхневим антигеном гепатиту В (HBsAg) з поки що невідомим рецептором на гепатоцитах. (2) Віріон потрапляє в клітину і в процесі втрачає свою оболонку. (3) Рибонуклеопротеїн (RNP) спрямований до ядра. (4) Геномна РНК служить шаблоном для антигеномної РНК та мРНК. Антигеномна РНК, у свою чергу, служить шаблоном для геномної РНК. (5) МРНК досягає ендоплазматичного ретикулуму (ER) для трансляції антигенів гепатиту D (HDAg). (6) Новоутворені антигени повертаються в ядро і утворюють нові рибонуклеопротеїни з геномною РНК. (7–8) Рибонуклеопротеїди знову потрапляють у цитоплазму і поєднуються з HBsAg. (9) Новоутворений віріон потім залишає гепатоцити.
S-: малий; М-: середній; L-: великий

Наразі виявлено загалом вісім різних генотипів [7, 18]. Генотип 1 є найпоширенішим. Його можна знайти майже у всіх регіонах світу, особливо в Європі та Північній Америці він широко поширений [19] (рис. 1). Зараження цим генотипом може мати різні прояви. З одного боку, можливі важкі перебіги, але також описано слабо прогресуючий гепатит. Генотип 2, навпаки, майже виключно викликає легкий гепатит і зустрічається в Азії [20–22]. Генотип 3 відомий своїми блискучими курсами. Поки це виявлено лише в регіонах на півночі Південної Америки [23]. Там він відповідає за складні курси навіть для дітей та підлітків. Наразі генотипи 5-8 були виділені лише у африканських пацієнтів [18]. Однак їх клінічне значення досі невідоме і вимагає подальших досліджень. Ступінь, в якій окремі генотипи потребують різних режимів терапії, також ще не з’ясована.

Діагностика

Інфекція вірусом гепатиту D завжди є спільною інфекцією з вірусом гепатиту В. Тому для діагностики важливо завжди обробляти обидва віруси відповідно, оскільки це єдиний спосіб адекватного управління постраждалими. Обидва віруси передаються парентерально та статевим шляхом [24]. Тому важливо перевірити пацієнтів на наявність інших інфекційних захворювань, що передаються статевим шляхом, таких як ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) та ВГС (вірус гепатиту С). З нашого досвіду, близько третини пацієнтів мали контакт з вірусом гепатиту С [13]. Ці інфекційні захворювання слід прояснити принаймні один раз, якщо ризикова поведінка є відповідною. Якщо є достатня підозра на нову інфекцію, скринінг на ВІЛ та/або ВГС слід повторити.

Кожному пацієнту, позитивному на HBsAg, слід принаймні один раз тестувати антитіла до HDV IgG. Антитіла добре підходять в якості скринінгових параметрів для коінфекції з HDV, оскільки вони розвиваються у будь-якого пацієнта, який контактував з HDV. Однак антитіла можуть зберігатися протягом усього життя, хоча сероконверсія або трансплантація HBsAg, можливо, вже мали місце [25]. Отже, активний гепатит D можна виявити лише шляхом визначення РНК HDV. Якісного обстеження на РНК HDV достатньо для виявлення активного гепатиту D. Однак в ідеалі РНК HDV завжди слід визначати кількісно, оскільки це єдиний спосіб оцінити перебіг та відповідь на терапію, особливо при противірусної терапії. В даний час не існує міжнародно дійсних стандартів кількісного визначення HDV-RNS. У Німеччині існує кілька лабораторій, які пропонують кількісну оцінку РНК HDV. Однак через відсутність стандартів лабораторію не слід міняти під час терапії, оскільки це єдиний спосіб правильно оцінити концентрацію HDV-РНК протягом терапії.

Постійне визначення генотипу HDV наразі не рекомендується. Як описано, існують відмінності в клінічній картині. Однак генотип 1 майже виключно зустрічається у Німеччині [26]. Крім того, на відміну від, наприклад, хронічного гепатиту С, для різних генотипів не існує різних алгоритмів терапії. Генотипи визначаються в декількох спеціальних лабораторіях і використовуються виключно в наукових цілях.

На додаток до повної серології HDV, у будь-якому випадку також слід проводити відповідну серологію HBV. Після того, як у пацієнта виявиться позитивний результат на HBsAg, слід визначити ДНК HBV та статус HBeAg/анти-HBe (HBeAg: ранній антиген гепатиту В). Розвиток вірусного навантаження є визначальним для природного перебігу, а також для курсу терапії. Кінцевою метою терапії є сероконверсія HBs.

Окрім серологічних показників, завжди слід враховувати клінічний стан кожного пацієнта. Відомо, що інфекція HDV може призвести до цирозу печінки та пов'язаних з цим ускладнень швидше, ніж інші вірусні захворювання гепатиту. Тому кожному пацієнту слід проводити УЗД черевної порожнини, щоб морфологічно оцінити печінку. Крім того, якщо немає протипоказань, слід провести біопсію печінки. Поки що це єдиний спосіб достовірно визначити запальну активність та ступінь фіброзу. Перехідна еластографія ще не підтверджена на предмет зараження HDV. Тому його слід застосовувати лише для пильного спостереження за прогресуванням фіброзу та не може замінити початкову біопсію печінки. За наявності цирозу печінки гастроскопія необхідна для оцінки стану варикозу. Слід проводити безперервну гастроскопію залежно від первинних висновків. Крім того, кожні шість місяців слід проводити скринінг HCC (гепатоцелюлярної карциноми). Якщо загальна ситуація погіршується, слід здійснити раннє підключення до центру трансплантації.

Клінічний перебіг одночасного зараження вірусом гепатиту В і D

Одночасне зараження вірусами гепатиту В та гепатиту D часто призводить до гострого гепатиту. Однак ця форма інфекції надзвичайно рідко спостерігається у повсякденній клінічній практиці. Одночасна інфекція виліковується спонтанно у більшості пацієнтів. Хронічний перебіг може спостерігатися лише у приблизно 5% пацієнтів після гострого гепатиту. Ризик розвитку хронічного перебігу зростає у всіх пацієнтів із зниженим імунним статусом. Крім того, фульмінантні курси, які можуть закінчитися гострою печінковою недостатністю, набагато частіше зустрічаються у пацієнтів з одночасною інфекцією, ніж при інших вірусних гепатитах [27–29].

Після інкубаційного періоду приблизно від трьох до семи тижнів з’являються перші клінічні симптоми гострого гепатиту. По-перше, у так званій доіктеричній фазі у пацієнтів спостерігаються неспецифічні симптоми, такі як втома, втрата апетиту та нудота. Ця фаза триває приблизно від трьох до семи днів. Збільшення рівня трансаміназ можна продемонструвати в лабораторних дослідженнях. Іктерична фаза слідує за дожектеричною фазою. У пацієнтів може бути важка жовтяниця із знебарвленим стільцем і темною сечею. Лабораторні дослідження показують чітке збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові. У більшості випадків гостра інфекція самообмежується, клінічні симптоми стихають, а лабораторні зміни нормалізуються. Тільки втома може тривати значно довше.

Кожному пацієнту, у якого вперше було виявлено позитивний результат на HBsAg, слід також пройти обстеження на можливу коінфекцію HDV. Це також стосується гострого гепатиту, оскільки це завжди може бути одночасною інфекцією HBV/HDV. Якщо у пацієнтів спостерігається фульмінантний перебіг гострого гепатиту, вказується своєчасний контакт із відповідним центром трансплантації.

Клінічний перебіг суперінфекції гепатиту D у носіїв HBsAg

Пацієнти, які також інфіковані HDV, маючи інфекцію HBV, мають значно гірший прогноз, ніж ті, хто є моноінфікованими. Суперинфекція часто асоціюється з гострим гепатитом (див. Розділ про перебіг одночасного зараження), який, однак, на відміну від одночасного зараження, в більшості випадків переходить у хронічний гепатит D. У гострій фазі часто можна спостерігати придушення реплікації ВГВ, пізніше вірусне навантаження на гепатит В знову збільшується. У процесі хронічного гепатиту D виникають різні моделі, в яких домінуючим вірусом є або ВГВ, або ВГД. У деяких випадках ні вірус не домінує [30].

Моноінфекція відомими вірусами, асоційованими з гепатитом, часто набагато м’якша, ніж хронічний гепатит D. У 80% суперинфекцій, які приймають хронічний перебіг, прогноз у конкретного пацієнта визначається ускладненнями хронічного гепатиту. Найбільш частим ускладненням є цироз печінки протягом перших десяти років після зараження. В окремих випадках це також може бути значно швидше. Зокрема, пацієнти з додатковим ураженням печінки можуть швидше розвинути цироз печінки [31]. Суперинфекція призводить - незалежно від моменту, коли вона відбувається - до загострення хронічного гепатиту В. Це також стосується пацієнтів, у яких на момент проведення суперинфекції вже розвинувся цироз печінки. Порівняно з пацієнтами з цирозом печінки, у цих пацієнтів значно частіше розвиваються декомпенсація печінки та клінічні кінцеві точки, такі як трансплантація печінки та смерть, пов’язана з печінкою, через моноінфекцію HBV [32].

Частота фульмінантних курсів у хворих на гепатит D у десять разів вища, ніж у всіх інших вірусних гепатитів [33]. Однак у пацієнтів із суперинфекцією ризик розвитку фульмінантного гепатиту нижчий, ніж у пацієнтів з одночасною інфекцією. Немає значної різниці у частоті гепатоцелюлярної карциноми порівняно з моноінфікованими хворими на гепатит В.

Таким чином, суперинфекцію гепатиту D можна розділити на три фази:

На ранній, активній фазі спостерігається високий рівень реплікації HDV та одночасне придушення HBV
Після цього настає помірний етап, коли реплікація HDV зменшується, а реплікація HBV реактивується
Третя, заключна фаза зосереджена на ускладненнях хронічного гепатиту

профілактика

Оскільки вірус гепатиту D залежить від білка оболонки вірусу гепатиту B (HBsAg) для успішного зараження гепатоцитів, безпечна імунізація проти інфекції HBV також є безпечним захистом від ко-інфекції HDV. Люди, які не мають імунізації або, можливо, недостатня, повинні використовувати презервативи. Люди, інфіковані гепатитом D, повинні бути поінформовані про те, що хвороба передається статевим шляхом і що необхідний відповідний захист, щоб запобігти інфікуванню інших. У стабільному партнерстві, в якому здоровий партнер демонструє достатній титр анти-HBs, презервативи можуть бути позбавлені.

Іншим важливим моментом є багаторазове використання шприців серед наркоманів. Це основне джерело інфекції для німецьких пацієнтів, інфікованих ВПЛ.

Загалом передача через прямий контакт крові та крові можлива, і тому її слід уникати. Ступінь можливої передачі через грудне молоко не з'ясовано з певністю [24].

терапія

Лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту D надзвичайно складно. Через простоту вірусу та відсутність власних ферментів, вихідних точок для успішної терапії значно менше, ніж при моноінфекції HBV або зараженні вірусом гепатиту C. Можливий алгоритм терапії показаний на малюнку 3.

Рис. 3. Терапевтичний алгоритм зараження вірусом гепатиту D
При лікуванні пацієнта з хронічним гепатитом D завжди слід враховувати перебіг вірусної інфекції гепатиту В та загальну клінічну ситуацію пацієнта. HDV: вірус гепатиту D; ВГВ: вірус гепатиту В; ПЕГ: пегільований; ІФН: інтерферон

На сьогоднішній день інтерферон виявився єдиним ефективним варіантом лікування [3, 4, 34, 35]. Результати дослідження HIDIT1 (Hep-net-international дельта-гепатиту), нещодавно опублікованого в New England Journal of Medicine, показали, що в кінці терапії через 48 тижнів 23% пацієнтів з пегільованим інтерфероном альфа-2а плюс адефовір і 24% з пегільованим інтерфероном альфа-2а плюс плацебо, і жоден із пацієнтів, які отримували лише адефовір, не був негативним до РНК HDV. Однак стійку вірусологічну відповідь (негативна РНК HDV-РНК через 24 тижні після закінчення терапії) досягли 26% та 31% пацієнтів у групах пегінтерферону.

У попередньому дослідженні звичайний інтерферон альфа-2а (9 млн. МО) протягом 48 тижнів спочатку досяг гарної швидкості відповіді при 71% негативу HDV-РНК в кінці дослідження. Проте в процесі захворювання у всіх пацієнтів спостерігався рецидив (HDV-РНК-позитивний) [3].

У минулому вже проводились дослідження із застосуванням аналогів нуклеозидів та нуклеотидів у пацієнтів із хронічним гепатитом D. На жаль, жодне з цих досліджень не могло показати (додаткової) переваги в лікуванні (табл. 1). В даний час інтерферон є єдиним ефективним препаратом для лікування хронічного гепатиту D. Однак терапія на основі інтерферону є дуже дорогою і призводить до лікування лише у невеликої кількості пацієнтів. Однак майже у всіх пацієнтів спостерігаються побічні ефекти, деякі з яких дуже виражені. Особливо психологічні симптоми ускладнюють терапію, і великій кількості пацієнтів доводиться припинити терапію через небажані ефекти. Терапія інтерфероном часто більше не є варіантом, особливо у пацієнтів з цирозом печінки, оскільки вони вже мають ознаки декомпенсації печінки або мають тромбопенію, тому терапія інтерфероном протипоказана. Для цих пацієнтів залишається лише трансплантація печінки. Такі препарати, як фамцикловір, ламівудин, рибавірин або навіть адефовір та ентекавір, були протестовані в дослідженнях без успіху [37–43] (табл. 1).

Таблиця 1. Дослідження лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту D.