Про людей та мишей, що використовуються в клінічних випробуваннях

Щоб розробити новий препарат, його потрібно протестувати в серії клінічних випробувань на людях, що оцінюють безпеку та переносимість. Існують різні типи клінічних досліджень: лікування, профілактика, спосіб життя, діагностика, генетичні та епідеміологічні. У таких дослідженнях планування дослідники стикаються з певними питаннями: яку початкову дозу слід використовувати? Які побічні ефекти це може мати? Чи є спосіб отримати інформацію про безпеку лікарського засобу до того, як його випробують на людях?

Мишей успішно використовують для підтвердження цілей наркотиків, ефективності та безпечної дози для людини. У той же час мишей можна використовувати для швидкого розвитку методів лікування дуже рідкісних захворювань, де низька кількість пацієнтів перешкоджає створенню клінічних випробувань.

Європейський Союз інвестував 550 мільйонів євро у понад 180 проектів, що стосуються моделей мишей, починаючи з 1998 року, а в травні 2010 року Європейська Комісія організувала семінар з питань корисності використання мишей у дослідженнях здоров'я людини.

Яких мишей використовують для експериментів

Що робить мишей настільки особливими, це схожість його геному з геномом людини (99% людських генів виявляється у мишей).

Хоча існують такі види (як собаки, свині та примати), які навіть тісніше пов’язані з нами, ніж миші, робота з цими великими тваринами коштує дорого і порушує деякі етичні проблеми. Через їх невеликі розміри та короткий час генерації та розмноження утримання мишей є відносно простим та недорогим. Окрім цього, оскільки вони широко використовуються у дослідженнях протягом десятиліть, дослідники краще розуміють біологію та генетику мишей та розробили велику кількість інструментів та методів їх вивчення. Ці генетичні засоби ще не доступні для великих ссавців.

В останні роки спостерігається збільшення використання генетично модифікованих мишей (часто відомих як моделі мишей "GEMM") у дослідженнях та доклінічних дослідженнях. Деякі з цих моделей можуть імітувати широкий спектр захворювань людини та проблем зі здоров’ям, таких як рак та діабет. Це єдина модель, в якій можна сформувати організм, в якому певний ген миші був замінений подібним геном людини. Ця "гуманізована" миша буде виробляти і жити з людською версією білка. Гуманізованих мишей можна створити з мутантною версією людського гена, яка, як відомо, асоціюється з певною хворобою. Така модель може бути використана для перевірки можливої ефективності препарату.

Генетично модифіковані миші повинні бути перевірені, відтворювані, економічно ефективні, щоб фармацевтична промисловість вважала їх оптимальними.

Успішне використання

Препарати проти раку
Одним з найважливіших прикладів того, як використовувати моделі миші, які можуть врятувати життя, є професор П'єр Паоло Пандольфі з Гарвардської медичної школи в США. На початку своєї кар'єри він виявив генетичні мутації, відповідальні за гострий промієлоцитарний лейкоз (LAP). APL - це поширений рак у молодих людей (більшість пацієнтів віком від 15 до 55 років). Донедавна це було вкрай важко піддаватися лікуванню, але сьогодні завдяки дослідженням, за участю GEMM, більшість пацієнтів повністю виліковуються.

Препарати проти ожиріння

Робота з геном лептину на мишах продемонструвала роль цього гормону в регулюванні апетиту і, в подальшому, у запобіганні ожирінню. У наш час лептин використовується як лікування людей, які страждають певним типом ожиріння.

Застосування генної терапії для лікування діабету

Випадків діабету у всьому світі зростає, але лікування залишається складним. Фатіма Бош з Автономного університету Барселони в Іспанії розробила лікування діабету 1 типу у мишей, при якому мишам вводили вірусні вектори, що містять здорові гени. Миші були повністю зцілені. Після успіху мишей Босх продовжував доводити ефективність цієї генної терапії у собак. Зараз заплановані клінічні випробування на людях.

Оскільки миші швидко розмножуються і, як правило, мають великих пташенят, дослідникам не потрібно довго чекати, щоб оцінити результати тестів у майбутніх поколіннях, вони з’являються через кілька місяців, а не років, як це траплялося б у людей.

Проблеми, що виникають під час клінічних випробувань з використанням мишей

Миші не завжди є надійними доклінічними моделями захворювань людини, і в науковій літературі повно прикладів ліків, які добре працювали на тваринах, але в клінічних випробуваннях на людях виявились неефективними. Ці збої коштують фармацевтичній промисловості мільйони євро.

Ефективність шляхом систематичного вивчення можливих наслідків дії препарату

Гостра токсичність - вивчення смертності після введення одноразової дози продукту тваринам дозволяє визначити летальну дозу 50 або LD50, тобто дозу, яка вбиває 50% оброблених тварин за певний час, наприклад, за вісім днів.

Хронічна токсичність - наслідки багаторазового прийому досліджуваного продукту, експеримент проводиться на двох-трьох різних видах дорослих тварин. Коли препарат призначений для педіатричного застосування, додатковий експеримент на молодих тваринах може бути корисним для виявлення можливої токсичності у дітей. Ці дослідження є дуже дорогими і проводяться лише тоді, коли продукт повинен стати «наркотиком».

Токсичність та розмноження змінюються у статевій активності, плодючості та потомстві, якщо продукт приймається під час вагітності.

Вплив на потомство - терміни тератогенний, ембріотоксичний та фетотоксичний використовуються для характеристики токсичності сполуки.

Канцерогенний та мутагенний ризики (мутагенний ризик препарату полягає у можливості пошкодження геному)

Традиційно використання даних на тваринах для визначення початкової дози препарату або інтервалу між дозами для використання в клінічних випробуваннях на людях було переважно емпіричним. Через невдалі клінічні випробування через неоптимальне дозування та зростання вартості розробки ліків, компанії використовують фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання (FC/FD).

Фармакокінетика (ФК) передбачає визначення властивостей всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації препарату. Фармакодинаміка (ФД) відноситься до вивчення біологічних ефектів лікарського засобу в організмі, включаючи взаємозв'язок між концентрацією препарату та його ефектами. PD внутрішньо включає механізми дії ліків, а також взаємодію між ліками та іншими молекулами в організмі. Поєднання ПК і PD допомагає пояснити взаємозв'язок між дозою препарату та реакцією пацієнтів.

Права тварин. Як можна говорити про права лабораторних мишей?

Так звані "три R" (англійською мовою заміна, зменшення та вдосконалення), що застосовується до тварин, що використовуються в дослідженнях - заміна, скорочення та вдосконалення, - вперше запропонований Вільямом Расселом, зоологом та мікробіологом Берчем Рексом. який стверджував, що особи, які беруть участь у лабораторних тваринах, мають моральний обов'язок шукати замінники експериментів на тваринах, коли це можливо, зводити кількість тварин до мінімуму та вдосконалювати процедури для зменшення дискомфорту та стрес, спричинений тваринами.

У європейському законодавстві експерименти на тваринах класифікуються відповідно до їх цілей. У німецькому законодавстві вони класифікуються, наприклад, як втручання та лікування для експериментальних цілей, для подальшої освіти та навчання або для виробництва, приготування, зберігання або розмноження речовин, продуктів або організмів і суворо регламентовані. Для захисників прав тварин термін "експеримент на тваринах" включає будь-яке втручання та будь-яке лікування, яке пов'язане з болем, страхом та/або стражданням у цих тварин. Отже, вони вимагають негайної ліквідації всіх експериментів на тваринах.

У 2001 році британські екстремісти, захисники прав тварин, вторглися в японські університети та викрали лабораторні ресурси; одна людина була заарештована і засуджена до трьох років ув’язнення. В Японії в 2005 році було переглянуто Закон про права тварин, який підкреслює важливість 3R в науковій діяльності з тваринами.

З точки зору тих, хто допускає експерименти на тваринах, мета експерименту важливіша за тварину, а етична відповідальність перед людиною більша, ніж для тварин. І тоді ключове питання в дослідженні: "Чи можу я досягти своєї мети, завдаючи страждань тваринам, використовуючи менше чи ні тварин?"