Проект геному раку (1) Геркулесова задача для онкології
Берклейн, Інгеборг
Міжнародний консорціум поставив собі за мету повністю послідувати близько 500 геномів раку з 50 різних типів пухлин. Німецький центр дослідження раку "розшифровує" дані про геном дитячих пухлин головного мозку.
Геном людини розшифрований. Вчені світу в даний час націлені на геноми раку. Метою є систематичне реєстрування всього геному 50 найпоширеніших або раніше погано підданих лікуванню типів пухлин. У цій науковій геркулесовій роботі дослідники раку об’єднались у 2008 році, щоб сформувати «Міжнародний консорціум геному раку» (ICGC). Німецькі вчені беруть участь у мамонтському проекті з початку цього року. Під керівництвом молекулярного генетика проф. мед. Пітер Ліхтер з Німецького дослідницького центру раку (DKFZ), дитячі пухлини головного мозку, такі як агресивна медуллобластома та астроцитома низького ступеня, відстежуються в Гейдельберзі. "Розшифровка геному раку стане першою дійсно важливою основою для клінічного застосування даних про геном у медицині", - передбачає Ліхтер. На секвенування кожного типу пухлини відводиться п’ять років. Технологія секвенування - особливо аналіз послідовностей з високою пропускною здатністю - швидко розвивалася, так що в недалекому майбутньому можна було б визначити генетичний профіль кожної пухлини за доступними цінами, говорить Ліхтер.
1000 геномів аналізують для кожної пухлинної сутності
Проект геному справді гігантський. Щонайменше 500 геномів раку з 50 різних типів раку повністю секвенуються. У всіх пацієнтів з пухлиною також аналізується генетичний склад 500 здорових зразків, щоб виключити випадкові генетичні зміни в раковій тканині. Отже, це 1000 геномів на одну пухлину. Це означає, що 50 000 геномів - половина з яких є раковими - з 25 000 пацієнтів повинні бути розшифровані для амбіційного заходу. Паралельно реєструються звичайні клінічні параметри. Метою є послідовність переважно нелікованих первинних пухлин. Залежно від типу пухлини, це не завжди може бути стійким, говорить Ліхтер, наприклад, у тих, хто лікується неоад'ювантно.
Крім того, досліджуються епігенетичні мутації. За словами Ліхтера, це має велике значення, оскільки сьогодні ми знаємо, що багато генів спричинені не тільки точковими мутаціями, тобто обміном основи в ДНК або невеликими втратами або збільшенням частинок ДНК в гені, але також вмиканням і вимиканням від генів до епігенетичних явищ, таких як гени-супресори пухлини.
Величезні витрати, які поглинають три чверті мільярда євро у всьому світі, виправдовуються тим фактом, що набагато більше мутацій, ніж передбачалося раніше, відповідають за розвиток карциноми. Раніше передбачалося, що перед розвитком дуже злоякісної пухлини мутуватимуть мутувати від трьох до п’яти генів, говорить Ліхтер. Згідно з результатами секвенування геномів раку з США та Великобританії, включаючи рак легенів та злоякісну меланому, нинішній порядок масштабів зовсім інший. Ліхтер: "Ми перебуваємо десь від 20 до 130 так званих мутацій драйверів на пухлину".
У кожного пацієнта своя індивідуальна пухлина
Крім того, міжіндивідуальні варіанти ускладнюють характеристику генів раку. У двох онкологічних хворих з однаковим типом пухлини необов’язково є однакові генетичні зміни в пухлинах. Зрештою, це означає, що кожен пацієнт має свою індивідуальну пухлину. Таким чином, для отримання якісно значущих результатів потрібна достатня кількість геномів раку та контрольних зразків, пояснює "адміністратор даних" та заступник керівника німецької робочої групи, біоінформатик проф. Роланд Ейлс (Гейдельберзький університет).
Буде записано та збережено величезний обсяг даних: у глобальному проекті IGCG щороку створюватиметься від 10 до 15 петабайт (один петабайт відповідає одному мільйону гігабайт). Для резервного копіювання даних німецького проекту в Центрі BioQuant Університету Гейдельберга створюється одна з найбільших одиниць зберігання даних для біологічних наук (див. Наступну статтю).
Яку користь отримають пацієнти від глобальних досліджень? Знаючи всі генетичні зміни, дослідники очікують важливої нової інформації на трьох рівнях. З одного боку, вони хочуть знайти нові молекули-мішені, щоб закласти основу для нових цілеспрямованих методів лікування. Розробка та втілення їх у життя може зайняти час, вважає Ліхтер. Але якщо виявити молекули-мішені, які вже відомі з інших пухлин і для яких уже існує препарат, нові терапевтичні варіанти можуть бути відкриті відносно швидко і в усіх органах.
Приклад: У робочій групі Ліхтера д-р. мед. Стефан Пфістер та його колеги виявили певний ген із абревіатурою BRAF у астроцитомі низького ступеня, який часто активується через геномні зміни. Давно відомо, що цей ген також відіграє роль у злоякісній меланомі. Сорафеніб здатний інгібувати саму активацію гена або кінази із шляху BRAF. Цей принцип вже використовується в клінічних дослідженнях при раку шкіри чорного кольору. На основі цієї генетичної інформації від однієї пухлини ця терапія, можливо, також може бути успішно використана для іншого типу пухлини. За словами Ліхтера, відповідні дослідження пухлини головного мозку у дитини вже в дорозі.
• По-друге, наприкінці мамонтового проекту повинна бути можливість мати молекулярно-прогностичні маркери для кожного окремого типу пухлини, щоб мати можливість прийняти найбільш індивідуальне рішення, пристосоване до ризику, для кожного пацієнта.
• Зрештою, можна сподіватися, що будуть доступні точні прогностичні маркери, щоб уникнути надмірної терапії або неефективних методів лікування - як це часто буває при хіміотерапії. Ліхтер: “Наприклад, при неоад’ювантному лікуванні деяких карцином, ми в даний час в 70-80 відсотках випадків маємо рацію, передбачаючи відповідь на терапію. Але не для кожного п’ятого онкологічного пацієнта. Ми очікуємо кращого розшарування від молекулярних підказок ".
За словами Ліхтера, групи пацієнтів, які, схоже, мають однаковий профіль своїх пухлин, з новими висновками стануть меншими. Це обов’язково стане проблемою при розгляді клінічних досліджень. Однак це не означає, що вам доведеться в'язати свою власну індивідуальну терапію для кожного пацієнта. Принципи комплексної терапії для певних груп пацієнтів і надалі існуватимуть.
Ліхтер: "Ми не повинні мати власну терапію через кожні 20, 50 або 100 мутацій". Можливо, вам буде достатньо, якщо ви зможете діяти проти двох-трьох змін та поєднувати різні процедури. Це вже було продемонстровано шляхом застосування молекулярних методів терапії, таких як антитіло трастузумаб у хворих на рак молочної залози з посиленням онкопротеїну Her 2. Кожен четвертий має посилення. Але лише третина жінок, які отримують препарат, отримує користь. Інші дві третини цього не роблять. Тому вам доведеться шукати подальших змін, щоб ставитись ще конкретніше. "Тільки коли ми маємо повне уявлення про біологію пухлини, ми можемо лікувати її оптимально".
Карта раку без клінічних орієнтирів
"Дуже важлива інформація про безліч мутованих генів у різних пухлинах", - очікує проф. мед. Пітер Шлаг з Берліна, директор Всебічного онкологічного центру Шаріте (CCCC), з проекту геному. Але з точки зору клініциста, він би хотів, щоб клінічним аспектам було приділено більше уваги. Які стадії пухлини пов’язані з якими мутаціями? Які сигнальні процеси в пухлині є наслідком цього? Створіть карту раку без клінічних орієнтирів для терапевтичної відповіді або схильності до рецидиву відповідного окремого захворювання пухлини.
Ганьба, каже Шлаг, що на основі такої всеосяжної карти не намагаються одночасно використовувати мутації в математичній імітаційній моделі результуючих клітинних біологічних процесів для планування лікування окремих хворих на пухлину.
Інгеборг Бердлейн