Протитуберкульозні препарати (загальні)

Короткий зміст аркуша

Захворюваність на туберкульоз оцінюється у понад 8 мільйонів випадків на рік, летальність без лікування близько 25%. Понад 95% випадків і смертей відбувається в найбідніших країнах, переважно серед молодих людей. У Франції щорічно туберкульоз спричиняє близько 6000 нових випадків захворювання та 700 смертей, які можна запобігти. Серед цих нових випадків 3% у всьому світі та 0,6% у Франції мають загальну початкову стійкість до рифампіцину та ізоніазиду, пов'язану зі значною смертністю.

протитуберкульозні

Лікування туберкульозної хвороби (щоб відрізнити від прихованої туберкульозної інфекції, див. Розділ фізіопатології) базується на комбінація протитуберкульозних препаратів (щонайменше 3, щоб уникнути відбору стійких мутантів) протягом принаймні 6 місяців. Необхідно суворо дотримуватися лікування, щоб забезпечити його ефективність. Недостатня тривалість або нерегулярне застосування лікування збільшує ризик рецидивів та розвитку резистентності або стійкості до різних препаратів проти туберкульозу.

Заразність захворювання, яке стосується лише хворих на туберкульоз легенів, швидко зменшується на початку лікування, але в деяких випадках може вимагати заходів дихальної ізоляції (госпіталізація лише в кімнату, носіння маски тощо).

Декларація є обов'язковою для DDASS для будь-якого захворювання на туберкульоз та туберкульозу до 15 років.

Хвороба на 100% покривається медичним страхуванням у контексті довготривалих захворювань (АЛД).

Туберкульоз, який значною мірою контролюється вакцинацією в західних країнах, є особливою проблемою для людей із ослабленим імунітетом та, зокрема, для людей, хворих на СНІД, з підвищеною сприйнятливістю до розвитку туберкульозної хвороби в області прихованої туберкульозної інфекції. Подібним чином, існування історії туберкульозу створює проблеми для лікування деяких хронічних ревматичних захворювань, зокрема запального ревматизму, де це є протипоказанням до застосування імуномодулюючих або імунодепресивних препаратів, у деяких випадках захворювання туберкульозу, яке спостерігалося зокрема у пацієнтів, які отримували моноклональні антитіла проти TNFa.

Елементи ECN

Фізіопатологічне нагадування

Існуючі ліки

В даний час використовуються чотири протитуберкульозні антибіотики: рифампіцин, ізоніазид, етамбутол та піразинамід.

Вони застосовуються в комбінації для лікування туберкульозу, монотерапії або бітерапії для профілактичного лікування осіб, які контактували з заразними хворими (ізоніазид протягом 9 місяців у імунокомпетентних дорослих, протягом 12 місяців у пацієнтів із ослабленим імунітетом; інсоніазид + рифампіцин протягом 3 місяців у дітей).

Наприклад, у Франції для першого епізоду туберкульозу легенів звичайна схема лікування становить шість місяців і включає 2 місяці чотириразової терапії (рифампіцин, ізоніазид, етамбутол, піразинамід), а потім чотири місяці подвійної терапії (рифампіцин, ізоніазид) у дорослих . У дітей перша фаза 2 місяців складається лише з потрійної терапії, використання етамбутолу заборонено для випадків, багатих на палички або з підозрою на стійкість до паличок. Слід зазначити, що систематичне застосування етамбутолу дорослим протягом перших 2 місяців лікування характерне для Франції; рекомендації ВООЗ на цей період лікування поєднують лише рифампіцин, ізоніазид та піразинамід. Необхідність поєднання цих препаратів при лікуванні туберкульозу покращує комплаєнс. Це призвело до розвитку спеціальностей, що поєднують кілька протитуберкульозних препаратів.

Міжнародна непатентована назва

ДЕКСАМБУТОЛ-ІНГ®: ізоніазид + етамбутол

RIFINAH®: v. вище

RIFATER®: v. вище

RIMACTAN®, RIFADINE®: рифампіцин

RIFINAH®: рифампіцин + ізоніазид

RIFATER®: рифампіцин + ізоніазид + піразинамід

RIFATER®: v. вище

МІАМБУТОЛ®, ДЕКСАМБУТОЛ®: етамбутол

ДЕКСАМБУТОЛ-ІНГ®: v. вище

Механізми дії різних молекул

Ізоніазид

Ізоніазид (ІНГ) - протитуберкульозний препарат з бактерицидною активністю щодо туберкульозного комплексу (М. tuberculosis, M. bovis, M. africanum) шляхом пригнічення синтезу бактеріальної стінки. Описано два механізми дії: перший стосується дії INH на фермент каталаза-пероксидаза, кодований геном katG. Окислення INH цим ферментом призводить до утворення активного метаболіту, що веде до загибелі клітин. Другий механізм стосується інгібування синтезу білка InhA, кодованого геном InhA. Цей білок відіграє важливу роль у синтезі міколевих кислот, основних компонентів стінки мікобактерій.

Рифампіцин

Рифампіцин - це бактерицидний антибіотик, бактерицидна дія якого знаходиться в геномі бактерії шляхом транскрипційної блокади. Рифампіцин ковалентно зв'язується з бета-субодиницею РНК-полімерази. Це зв'язування перешкоджає ініціації транскрипції ДНК бактерій і утворенню всіх РНК-повідомлень, передачі РНК і рибосомних РНК. Рифампіцин має незначну дію на РНК-полімеразу людини.

Піразинамід

Піразинамід є протитуберкульозним препаратом, який є бактерицидним проти так званих “спокійних” внутрішньоклітинних паличок і на повільно метаболізуються паличках, що містяться в казеумі. Щоб бути активним, піразинамід вимагає кислого рН та присутності піразинамідази (кодованої геном pncA), яка перетворює піразинамід у піразинову кислоту, активну сполуку, яка діятиме, пригнічуючи синтез коротколанцюгових жирних кислот з БК.

Етамбутол

Етамбутол - синтетичний протитуберкульозний препарат, спеціально активний проти мікобактерій, пригнічуючи синтез міколевих кислот. Він є бактеріостатичним, особливо на позаклітинні палички, і діє, пригнічуючи арабінозилтрансферазу, фермент, який синтезує арабіногалактан, одну з складових стінки мікобактерій.

Корисні клінічні ефекти

Ізоніазид

Єдиним показанням до застосування ізоніазиду є лікування туберкульозу:

1 - лікувальне лікування: лікування туберкульозу (активне) та лікування симптоматичної первинної інфекції.

2 - профілактичне лікування в монотерапії: безсимптомна первинна туберкульозна інфекція, зараження паличковою патологією, особа з ризиком реактивації туберкульозу.

Рифампіцин

Терапевтичними показаннями до рифампіцину є:

1 - мікобактеріальні інфекції: туберкульоз у поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, піразинамідом, етамбутолом); проказа в поєднанні з іншими засобами проти прокази (дапсон, клофазимін).

2 - стафілококова інфекція:

Meti-R: ендокардит у поєднанні з глікопептидом, артроз у поєднанні з фторхінолоном, менінгіт у поєднанні з глікопептидом.

Meti-S: артроз у поєднанні з фторхінолоном, менінгіт у поєднанні з фторхінолоном.

3 - легіонельоз: у поєднанні з макролідом або фторхінолоном.

4 - бруцельоз: у поєднанні з цикліном.

5 - антибіотикопрофілактика менінгококового менінгіту в монотерапії.

Піразинамід

Єдиним показанням до піразинаміду є лікування туберкульозу:

1 - лікувальне лікування: лікування туберкульозу (активне) та лікування симптоматичної первинної інфекції.

2 - профілактичне лікування в комбінації з рифампіцином: безсимптомна туберкульозна інфекція у пацієнта з ВІЛ + та безсимптомна первинна інфекція у пацієнта з ВІЛ+.

Етамбутол

Єдиним показанням етамбутолу є лікувальне лікування активного туберкульозу та симптоматичної первинної інфекції.

Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів

Ізоніазид

Антибактеріальний спектр ізоніазиду обмежений видами M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum (складний туберкульоз).

Ізоніазид є бактерицидним проти цих поза- та внутрішньоклітинних популяцій бацил.

Рифампіцин

Антибактеріальний спектр рифампіцину включає:

1) стафілококи (S. aureus meti-R та meti-S, S. epidermidis);

2) стрептококи (S. pneumoniae, S. pyogenes);

3) певні грамнегативні палички (N. meningitidis, H. influenzae);

4) бактерії з внутрішньоклітинним ростом: мікобактерії (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. kansaii, M. leprae), хламідії (C. trachomatis, C. psittaci), Legionella sp і Brucella sp.

M. tuberculosis (паличка Коха або BK) є основним збудником туберкульозу людини у Франції. Рифампіцин є бактерицидним щодо цих позаклітинних (казеум, емпієма, легеневі порожнини) та внутрішньоклітинних (макрофаги) популяцій бацил.

Піразинамід

Антибактеріальний спектр піразинаміду включає M. tuberculosis і M. africanum. M. bovis є природним стійким до піразинаміду, піразинамід є бактерицидним проти поза- та внутрішньоклітинних популяцій бацил.

Етамбутол

Антибактеріальний спектр етамбутолу включає мікобактерії туберкульозного комплексу (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis) та атипові мікобактерії (M. avium, M. kansasii, M. xenopi). Етамбутол є бактеріостатичним та діє головним чином на позаклітинні популяції бацил.

Дозування

Профілактична хіміотерапія: 4-5 мг/кг/добу у дорослих, 5-10 мг/кг/добу у дітей

Лікувальне лікування: однакові дозування

Профілактична хіміотерапія: 10 мг/кг/добу (дорослим та дітям)

Лікувальне лікування туберкульозу: 10 мг/кг/добу (дорослим та дитині)

Лікувальне лікування туберкульозу: 30 мг/кг/добу у дорослих; 20 мг/кг/добу у дітей

Лікувальне лікування туберкульозної хвороби: 20 мг/кг/добу у дорослих; 25-30 мг/кг/добу у дітей; 40 мг/кг/добу у немовлят