Противірусні препарати та вакцини оновлюються на шляхах боротьби з коронавірусом
За три місяці з’явилося багато пропозицій щодо терапії та вакцин проти нового коронавірусу. Ніколи наука не досягла такого прогресу за такий короткий час, щоб зупинити епідемію.
Через тиждень після того, як Китай повідомив ВООЗ про перші випадки тяжкої пневмонії невідомого походження 31 грудня 2019 року, був виявлений збудник захворювання - новий коронавірус, який отримав назву SARS-CoV-2.
Знання біології вірусу полегшує побудову терапевтичної (противірусної) та профілактичної (вакцинних) стратегій. Ми знаємо, що його геном має 79% схожості з вірусом SARS-CoV-1 (відповідальний за ГРВІ - важкий гострий респіраторний синдром), що ключовим фактором проникнення вірусу в наші клітини є білок S і що його зв'язування проходить через приймач ACE2.
Білок S SARS-CoV-2 має 76% схожості з вірусом SARS-CoV-1, і його спорідненість до рецептора ACE2 вища. Це могло б пояснити, чому новий коронавірус є заразнішим та трансмісивнішим, ніж SARS-CoV-1. Проникненню вірусу сприяє також протеаза, розташована в самій клітині, яка називається TMPRSS211.
Як тільки вірус SARS-CoV-2 потрапляє всередину клітини, він включає багато її гени. Серед найважливіших - ті, що продукують РНК-полімеразу (RdRp), фермент, що відтворює геном вірусу, та протеази C3CLpro та PLpro, які беруть участь у переробці вірусних білків. Ці гени схожі на гени ГРВІ-Cov-1 на 95, 95 та 83% відповідно.
Всього за три місяці з’явилося кілька пропозицій щодо терапії та вакцин для боротьби з новим коронавірусом. Ніколи наука так далеко не просувалася за такий короткий час у боротьбі з епідемією. Багато з цих пропозицій надходять від дослідницьких груп, які роками працювали проти інших вірусів, включаючи ГРВІ та MERS (Близькосхідний респіраторний синдром). Всі ці накопичені знання дали змогу просуватися з безпрецедентною швидкістю.
Противірусні методи лікування
Детальне знання геному вірусу та способу його розмноження в клітинах дозволяє нам пропонувати противірусні засоби, які блокують його та гальмують його розмноження.
Заборонити потрапляння вірусу
Хлорохін роками застосовується проти малярії. Цей препарат (популярний і недорогий) також відомий як сильний противірусний препарат, який блокує доступ вірусу до клітин. З цієї причини кілька дослідницьких груп цікавляться його ефективністю у зменшенні вірусного навантаження у пацієнтів з ГРВІ-Cov-2.
Деякі віруси, які огорнуті оболонкою, наприклад, ГРВІ-CoV-2, потрапляють в клітину шляхом ендоцитозу, утворюючи невеликий пухирець. Потрапляючи всередину, падіння рН сприяє злиття оболонки вірусу з міхуровою оболонкою, яка його містить, так що він потрапляє в цитоплазму.
У разі ГРВІ-CoV-2 хлорохін запобігає цьому падінню рН, що перешкоджатиме злиттю мембран, щоб запобігти потраплянню вірусу в клітинну цитоплазму. До цього часу було показано, що гідроксихлорохін, менш токсичне похідне, інгібує реплікацію ГРВІ-Cov-2 in vitro в культурах клітин.
Це не єдина пропозиція, яка зараз розглядається, щоб запобігти проникненню коронавірусу в клітини. Барицитиніб, протизапальний препарат, схвалений для лікування ревматоїдного артриту, може інгібувати ендоцитоз вірусу. Камостат мезилат, препарат, схвалений в Японії для запалення підшлункової залози, інгібує клітинну протеазу TMPRSS2, необхідну для проникнення вірусу. Показано, що ця сполука блокує потрапляння вірусу в клітини легенів.
Інгібують вірусну РНК-полімеразу
Одним з найбільш перспективних противірусних препаратів проти ГРВІ-Cov-2 є ремдезивір, інгібітор нуклеотидного аналога вірусної РНК-полімерази, який запобігає розмноженню вірусу всередині клітини.
Ремдесивір раніше застосовувався проти SARS-Cov-1 та MERS-CoV і був успішно протестований під час недавніх спалахів Еболи, а також проти інших РНК-вірусів. Отже, це противірусний засіб широкого спектру дії. У Китаї та США вже проводяться щонайменше дванадцять клінічних випробувань фази II, а розпочалося ще одне дослідження III фази з 1000 пацієнтів в Азії.
Фавіпіравір - ще один інгібітор вірусної РНК-полімерази широкого спектру дії, для якого розпочато клінічні випробування: початкові результати, в яких брали участь 340 китайських пацієнтів, були задовільними. Цей препарат затверджено як інгібітор вірусу грипу та протестований проти інших вірусів РНК.
Інгібують протеази
Існує припущення, що комбінація ритонавіру та лопінавіру може інгібувати протеази SARS-CoV-2. Ці сполуки вже використовуються для лікування ВІЛ-інфекції.
Лопінавір є інгібітором вірусної протеази, яка легко розщеплюється в крові пацієнта. Ритонавір діє як захисник і запобігає розщепленню лопінавіру, саме тому вони даються разом.
На жаль, нещодавно опублікована стаття показує після випробувань на 199 пацієнтах, що ця комбінація ритонавір-лопінавір неефективна щодо коронавірусу.
Однак хорошою новиною є те, що щонайменше 27 клінічних випробувань проводяться з метою вивчення різних комбінацій противірусних методів лікування, таких як інтерферон альфа-2b, рибавірин, метилпреднізолон та азвудин.
Ці методи лікування залишаються експериментальними, але ми можемо сподіватися, що деякі з них будуть корисними для найсерйозніших випадків.
Вакцини на майбутнє
Інша стратегія боротьби з вірусом полягає у вакцинах. Пам’ятайте, що вони є профілактичними: вони можуть захистити нас від наступної хвилі вірусу, якщо він повернеться. ВООЗ вже має список щонайменше з 41 кандидата.
Мабуть, однією з найдосконаліших є запропонована китайською командою рекомбінантна вакцина на основі аденовірусного вектора, що містить ген S SARS-CoV-2. Він раніше тестувався на мавпах, і, як відомо, він виробляє імунітет. Клінічне випробування фази I, яке тестує три різні дози, слід розпочати зі 108 здорових добровольців віком від 18 до 60 років. Мета - забезпечити безпеку вакцини (оцінити можливі побічні ефекти) та визначити, яка доза викликає найсильнішу реакцію щодо виробництва антитіл.
Інші пропозиції надходять від CEPI, міжнародної асоціації, в якій співпрацюють державні, приватні, громадські та благодійні організації з метою розробки вакцин проти майбутніх епідемій. В даний час CEPI вже фінансує вісім проектів вакцин проти SARS-CoV-2, які включають рекомбінантні вакцини, білкові вакцини та вакцини нуклеїнових кислот.
Рекомбінантна вакцина з використанням вірусу кору як вектора (Інститут Пастера, Themis Bioscience та Університет Пітсбурга)
Це вакцина на основі ослабленого вірусу кору. Це використовується як носій, всередині якого знаходиться ген, що кодує білок вірусу SARS-CoV-2. Векторний вірус доставляє антиген SARS-CoV-2 до імунної системи, щоб викликати захисну реакцію.
Цей консорціум вже продемонстрував свій досвід у розробці таких вакцин, спрямованих проти MERS, ВІЛ, жовтої лихоманки, вірусу Західного Нілу, денге та інших нових захворювань. Їх вакцина знаходиться в доклінічній фазі.
Рекомбінантна вакцина на основі вірусу грипу (Університет Гонконгу)
Це також жива вакцина, яка використовує ослаблений вірус грипу як вектор, до якого ген вірулентності NS1 видалений, щоб зробити його невірулентним, і додано ген вірусу SARS-Cov-2.
Цей підхід має кілька переваг: його можна поєднувати з будь-яким штамом сезонного грипу і, таким чином, одночасно служити вакциною проти грипу. Її можна швидко виготовити на тих самих виробничих лініях, що і протигрипозні вакцини, і можна вводити у вигляді інтраназальної спрей-вакцини. В даний час ця вакцина знаходиться в доклінічній фазі.
Рекомбінантна вакцина з використанням аденовірусу Оксфордського шимпанзе як вектора, ChAdOx1 (Інститут Дженнера, Оксфордський університет)
Цей ослаблений вектор також здатний транспортувати ген, що кодує коронавірусний антиген. У цьому випадку рекомбінантний аденовірус містить ген S-глікопротеїну SARS-CoV-2. Він був протестований на добровольцях з моделями для MERS, грипу, чикунгуньї та інших патогенних мікроорганізмів, таких як малярія та туберкульоз.
Ця вакцина може бути виготовлена у великих масштабах у клітинних лініях ембріонів птиці. Це в доклінічній фазі.
Вакцина на основі рекомбінантних білків, отриманих за допомогою нанотехнологій (Novavax)
Ця компанія вже має вакцини у фазі III клінічних випробувань проти інших респіраторних інфекцій, таких як грип дорослих (Nano-Flu) та респіраторно-синцитіальний вірус (RSV-F). Він також виготовив вакцини проти ГРВІ-CoV та MERS-CoV.
Його технологія заснована на виробництві рекомбінантних білків, які збираються в наночастинки і вводяться із запатентованим ад'ювантом Matrix-M. Ця сполука (суміш рослинних сапонінів, холестерину та фосфоліпідів) є добре переносимим імуногеном, здатним стимулювати потужну та тривалу неспецифічну імунну відповідь.
Рекомбінантна білкова вакцина (Університет Квінсленда)
Цей підхід передбачає створення химерних молекул, здатних підтримувати вихідну тривимірну структуру вірусного антигену. Вони використовують техніку, яка називається «молекулярний затискач», що дозволяє виробляти вакцини з використанням геному вірусу за рекордні терміни. Це в доклінічній фазі.
MRNA-1273 вакцина (Moderna)
Це вакцина, яка складається з невеликого фрагмента РНК-месенджера, що містить інструкції, необхідні для синтезу частини S білка SARS-Cov-2. Ідея полягає в тому, що як тільки ми потрапляємо в наші клітини, вони виробляють вірусний білок, який діє як антиген і стимулює організм виробляти антитіла. На клінічній фазі розпочато випробування на здорових добровольцях.
РНК-вакцина Messenger (CureVac)
Це схоже твердження з попереднім, засноване на використанні рекомбінантних молекул РНК-месенджера, які легко розпізнаються клітинним механізмом і виробляють велику кількість антигенів. Вони упаковані в наночастинки ліпідів або інші вектори. На доклінічній фазі.
ДНК-вакцина INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals)
Ця платформа виробляє синтетичні вакцини на основі ДНК гена S поверхневого протеїну коронавірусу. Ця компанія вже розробила прототип, спрямований проти MERS-CoV (вакцина INO-4700), який зараз перебуває у фазі II клінічного випробування.
Нещодавно Inovio Pharmaceuticals опублікувала результати фази I вакцини INO-4700: вони доводять, що вона добре переноситься і призводить до хорошої імунної відповіді (що призводить до високого рівня антитіл та хорошої клітинної реакції. Т, який зберігається для принаймні через 60 тижнів після вакцинації). На доклінічній фазі.
Багато інших треків
Іспанська пропозиція щойно отримала експрес-фінансування від уряду. Ця вакцина, запропонована групою Луїса Енджуанеса та Ізабель Сола, складається з живої аттенуйованої вакцини, яка може бути простішою у виробництві, ніж інші, і набагато більш імуногенною, тобто з кращою здатністю стимулювати імунну систему.
Ідея полягає в тому, щоб взяти РНК з коронавірусу і ретротранскрибувати її в ДНК, а потім використовувати цю молекулу для отримання невірулентних мутантів. Іншими словами, мова йде про створення модифікованої копії вірусу, яка не здатна викликати хворобу, але яка все одно зможе активувати наш імунний захист.
На сьогоднішній день не затверджено жодної противірусної або вакцини проти ГРВІ-Cov-2. Усі ці пропозиції перебувають на стадії експерименту. Деякі не будуть працювати, але шанси на успіх великі.
Крім того, щойно опубліковано огляд усього терапевтичного арсеналу та вакцин у дослідженнях та розробках проти інших коронавірусів людини, таких як SARS-CoV та MERS-CoV.
На сьогоднішній день існує більше 2000 патентів, що стосуються цих двох коронавірусів. 80% з них відносяться до терапевтичних засобів, 35% - до вакцин і 28% - до діагностичних методів (патент може охоплювати кілька аспектів, зазвичай загальна кількість перевищує 100%). Цей список включає кілька сотень патентів, що стосуються антитіл, цитокінів, РНК-інтерференційних терапій та інших інтерферонів, призначених для боротьби з ГРВІ-CoV-1 та MERS-CoV. Наразі ці шляхи перебувають на стадії досліджень і розробок, а деякі також можуть добре працювати проти нової ГРВІ-CoV-2.
Також є десятки патентів на потенційні вакцини проти ГРВІ та MERS, якими ми можемо скористатися для боротьби з ГРВІ-CoV-2. Це вакцини всіх видів: інактивовані вакцини, живі аттенуйовані вакцини, ДНК та РНК вакцини, вакцини VLP (вірусоподібні частинки) ... Величезна кількість наукових знань, що вже існують, дозволить пришвидшити клінічні та експериментальні випробування, призначені для боротьби цей новий коронавірус.
Наука та солідарність
ВООЗ оголосила про велике міжнародне клінічне випробування під назвою "Солідарність", метою якого є дослідження ефективного лікування COVID-19. На сьогодні Південно-Африканська Республіка, Аргентина, Бахрейн, Канада, Іспанія, Франція, Іран, Норвегія, Швейцарія та Таїланд беруть участь у цьому масштабному глобальному проекті клінічних випробувань, і все більше і більше країн повинні приєднатися.
Без сумніву, настав час науки та солідарності.
Ця стаття була перекладена з іспанської Нолвенном Жамоуйе.
Ця стаття опублікована в журналі The Conversation під ліцензією Creative Commons. Прочитайте оригінальну статтю.