Псоріаз Системне захворювання з високим психологічним стресом

Брудер, Біт

системне

Молекулярна генетика та знання імунологічних взаємозв’язків заклали основу для розробки специфічних методів лікування.

Псоріаз - одне з найпоширеніших хронічних захворювань шкіри і вражає приблизно два-три відсотки населення Німеччини, тобто близько 1,6 мільйона людей. Термін псоріаз походить від грецького слова πσoρα (псора) для «подряпини» і раніше досить щедро використовувався у повсякденній медичній практиці. Тривалий час не розрізняли псоріаз та коросту, спричинену кліщами; Плутанина з проказою також часто буває. Знання про псоріаз як незаразний дерматоз, здається, не закріплене серед населення донині, і німецька назва хвороби "псоріаз" не полегшує ситуацію.

З багатьох причин хворі на псоріаз несуть значний тягар захворювання. Близько 80 відсотків із них мають псоріаз нальоту (vulgaris psoriasis). Хворі ділянки шкіри почервоніли і покрилися блискучими сріблястими шкіряними лусочками. Приблизно у кожного п'ятого хворого розвивається болісний псоріатичний артрит у міру прогресування захворювання. При псоріазі можуть погіршуватися багато аспектів повсякденного життя, хвороба вимагає дорогого та трудомісткого догляду за шкірою, а іноді пов’язана зі значною стигматизацією та соціальною ізоляцією (1).

До супутніх захворювань псоріазу належать інші хронічні запальні захворювання з можливим перекриванням механізмів захворювання, такі як ревматоїдний артрит, хронічні запальні захворювання кишечника та метаболічні зміни, такі як порушення ліпідного обміну, схильність до діабету, ожиріння та артеріальна гіпертензія. Підвищений ризик серцево-судинних ускладнень, таких як інфаркт та інсульт, а також збільшення смертності з тривалістю життя, зменшеною на три-чотири роки, передбачається особливо для молодих пацієнтів з важким псоріазом (2).

Незважаючи на відносно високу поширеність та значну супутню патологію, псоріаз мало досліджений. Генетичний компонент багатофакторної хвороби складний, і перебіг хвороби важко оцінити. Приблизно до 20 років тому припускали, що псоріатична шкіра лущилася лусочками через порушення генетичного поділу клітин і що це відшарування клітин призводило до запальних реакцій.

Сьогодні ми знаємо, що імунна система відіграє важливу роль у процесах захворювання. У патогенезі беруть участь як компоненти вродженої імунної системи (кератиноцити, дендритні клітини), так і специфічні Т-клітини, які виділяють запальні цитокіни. Під впливом речовин-месенджерів, таких як IL-12 та -23, прискорюється розширення деяких субпопуляцій Т-клітин, які, в свою чергу, переважно виділяють речовини-месенджери із запальними властивостями, такі як TNF-α, IL-17 та IL-22. Наростаючий процес сприяє імміграції нейтрофільних гранулоцитів, що може призвести до типових стерильних мікро-абсцесів в епідермісі.

У клінічних формах пустульозного псоріазу шкірна запальна реакція та імміграція нейтрофільних гранулоцитів особливо виражені (3). В даний час псоріаз класифікується як одне з "імунно-опосередкованих запальних захворювань" (IMID), до яких також належать ревматоїдний артрит та хвороба Крона.

Псоріаз наслідує нерегулярне, домінантне, полігенне успадкування, яке поступово виявляється завдяки вдосконаленим методам. Алель HLA-CW * 0602 на короткому плечі хромосоми 6 найбільш сильно пов'язаний із захворюванням. У гетерозиготних носіїв цього алелю ризик псоріазу збільшується приблизно в дев'ять разів, у гомозиготних носіїв приблизно в 23 рази (4).

Атака на цитокіни

Крім того, здається, існує безліч варіантів генів, які пов’язані з підвищеним ризиком псоріазу. У метааналізі п'яти досліджень РНК було виявлено понад 1000 генів, які надмірно експресуються при псоріазі (5). Деякі дослідження показали зв'язок між псоріазом та генетичними варіантами, що кодують рецептори TNF-α (6) та інтерлейкіну-23 (7).

Молекулярна генетика та знання імунологічних взаємозв’язків заклали основу для розробки специфічних методів лікування. Блокатори TNF-α Етанерцепт (Enbrel ®), Інфліксимаб (Remicade ®) та Адалімумаб (Humira ®) - це варіант для пацієнтів із «високими потребами», яких неможливо адекватно лікувати звичайними системними терапевтичними засобами, місцевими препаратами та фототерапією. Те саме стосується устекінумабу антитіл проти інтерлейкіну-12/інтерлейкіну-23 (IL-12/23) (стелара ®). Ці біологічні препарати стали дуже важливими при лікуванні хворих на вульгарний псоріаз середньої та важкої форми.

Дослідницькі трубопроводи великих фармацевтичних компаній містять безліч інших кандидатів на ліки, деякі з яких вже перевіряються в ході досліджень фази III. Дослідження з активними інгредієнтами бродалумабом (Amgen), іксекізумабом (Lilly) та секукінумабом (Novartis), всі вони спрямовані проти інтерлейкіну-17 і таким чином втручаються в імунологічні процеси пізніше, ніж цитокіни вищого рівня IL-17 та IL, дають багатообіцяючі результати -23.

Первинною кінцевою точкою двох досліджень з визначенням дози з бродалумабом та іксекізумабом (8, 9) було покращення показника PASI (PASI = площа псоріазу та індекс тяжкості) протягом дванадцяти тижнів. Обидва препарати були дуже ефективними і, залежно від дози, покращували тягар захворювання принаймні на 75 відсотків у більш ніж 80 відсотків пацієнтів. Третій кандидат - секукінумаб - також успішно завершив ІІ етап дослідження зі ступенем відповіді до 55 відсотків у PASI-75 (= поліпшення PASI щонайменше на 75 відсотків) (10). Усі три сполуки зараз перебувають у прогресивній клінічній розробці для лікування пацієнтів із середнім та важким псоріазом нальоту.

Подальші варіанти на розгляді

Для пацієнтів, які менш важко хворі, досі немає терапії біологічними препаратами. Це може змінитися, якщо поточні дослідження з інгібітором кінази Януса (JAK) тофацитинібу (Pfizer) дадуть переконливі результати. Препарат вже схвалений для лікування ревматоїдного артриту в США. У дослідженні дози фази 2b з пероральним застосуванням тофацитинібу PASI 75 був досягнутий через 12 тижнів у 67 відсотків пацієнтів із середнім та важким псоріазом нальоту. Іншим потенційним кандидатом є апреміласт (Celgene), інгібітор PDE4, з яким 41 відсотків пацієнтів досягли PASI 75 протягом 16 тижнів (12). Профіль побічних ефектів був сприятливим для обох досліджуваних речовин.

Лікар. мед. ветеринар. Біт Грюблер

@ Література в Інтернеті:
www.aerzteblatt.de/lit1913

Супутня патологія та фактори ризику

За останні кілька років спостерігається збільшення знань та даних про псоріаз як системне захворювання, яке пов'язане з низкою значних супутніх захворювань та факторів ризику. Зокрема, важкі форми хвороби пов’язані з підвищеним рівнем супутньої захворюваності, значними обмеженнями якості життя та зменшенням тривалості життя, як Priv.-Doz. Лікар. мед. Андреас Кербер, Ессен, пояснив.

Ожиріння має центральне значення серед супутніх захворювань та факторів ризику при псоріазі. На думку проф. мед. Ульріх Мровієц, м. Кіль, це незалежний фактор ризику розвитку псоріазу та PsA та асоціюється з великою кількістю інших супутніх захворювань, таких як серцево-судинні захворювання та ускладнення, метаболічний синдром, цукровий діабет та депресія. На моделях на тваринах можуть бути продемонстровані специфічні зміни жирової тканини з активацією макрофагів та подальшою секрецією прозапальних цитокінів.

На додаток до величезних наслідків для захворюваності, ожиріння також негативно впливає на успіх терапії. Було показано, що високий індекс маси тіла у хворих на псоріаз асоціюється з нижчою терапевтичною відповіддю, і що втрата ваги в свою чергу може покращити відповідь. Кербер рекомендував інформувати про це пацієнтів із зайвою вагою. Крім того, цим пацієнтам слід забезпечити дозування препарату з урахуванням ваги.

З огляду на зростаючу частку людей із зайвою вагою у нашому суспільстві, Мровець закликав включити програми зниження ваги до звичайного лікування пацієнтів із ожирінням із хронічними запальними захворюваннями на додаток до фармакотерапії. EB