Пульмонологія Лікування ідіопатичного фіброзу легенів, надія після зневірення -
резюме
Ідіопатичний фіброз легенів - це захворювання з поганим прогнозом. Класичне лікування складається з комбінації преднізолону та цитотоксичного препарату. Гамма-інтерферон in vitro пригнічує проліферацію фібробластів. Незважаючи на позитивні результати пілотного дослідження, рандомізоване подвійне сліпе дослідження не змогло продемонструвати сприятливий ефект у цих пацієнтів. Крім того, багато аргументів обґрунтовують дисбаланс окисно-антиоксидантного балансу при цій хворобі. В іншому рандомізованому дослідженні N-ацетилцистеїн (NAC), який призначають перорально у високих дозах (1800 мг/добу), на додаток до лікування преднізолоном та азатіоприном, збільшує життєву ємність на 8% та дифузію СО на 24% порівняно з контролем. Тому NAC виступає тут як корисний терапевтичний додаток.
Термін "інтерстиціальні захворювання легенів" англійською мовою "Інтерстиціальні хвороби легенів" об'єднує безліч гострих та хронічних патологій легенів, що характеризуються різним ступенем запалення та фіброзу. Серед них ідіопатичний легеневий фіброз (ІПФ), англійською мовою «Ідіопатичний легеневий фіброз», який також називають криптогенним фіброзуючим альвеолітом, в даний час визнаний окремою нозологічною сутністю. Незважаючи на багато успіхів у розумінні патогенних механізмів цих захворювань, діагностика та ведення пацієнтів з ІПФ продовжують створювати серйозні проблеми. IPF - це хвороба з поганим прогнозом із середньою виживаністю 2-3 роки з моменту встановлення діагнозу. ІПФ спочатку представляється у підступній формі і прогресує хронічно, без спонтанної ремісії. 1 Його поширеність становить від 13 до 20 на 100 000 жителів. У 2002 р. Два найбільші пульмонологічні товариства (Американське торакальне товариство/Європейське респіраторне товариство) опублікували консенсус 2, який точно визначає ІПФ щодо інших ідіопатичних інтерстиціальних захворювань легенів.
ІПФ має особливість обмежуватися легенями і гістологічно характеризується картиною звичайної інтерстиціальної пневмонії (Звичайна інтерстиціальна пневмонія, UIP). Діагноз підтверджується хірургічною біопсією і базується на таких критеріях:
1. виключення інших причин інтерстиціальної патології (лікарська токсичність, вплив навколишнього середовища, судинні захворювання колагену);
2. легеневі функціональні порушення з обмеженням об’єму та зменшенням газопереносу;
3. Сумісні рентгенологічні відхилення при комп’ютерній томографії високої роздільної здатності.
Трансбронхіальні біопсії, отримані за допомогою бронхофіброскопії, занадто малі, щоб встановити діагноз з достатньою достовірністю. Однак консенсус 2 визнає, що діагноз ймовірного ІПФ можна поставити перед характерним КТ-зображенням високої роздільної здатності, пов’язаним із сугестивним розподілом клітин під час аналізу бронхолегеневого промивання. Суворе дотримання цих діагностичних критеріїв є дуже важливим, оскільки ідіопатичне інтерстиціальне захворювання легенів, крім ІПФ, має інший прогноз і часто краще реагує на імуносупресивну терапію.
Ідіопатичний фіброз легенів призводить до прогресуючого запального процесу з накопиченням запальних клітин (переважно макрофагів та нейтрофілів), структурних змін, післяосередкових репарацій та фіброзу. 3
Лікування ІПФ засноване на концепції, що пошкодження легеневої паренхіми спричинене запаленням з подальшим аномальним процесом фіброзу. 1 Незважаючи на те, що описані патогенні механізми пропонують багато теоретичних моментів для терапевтичних втручань, доступна практика практично обмежена протизапальними препаратами. 4 У нас немає даних, що підтверджують, що наявні в даний час препарати здатні зменшити фіброз. 5
Варіанти лікування, які найбільш легко поєднуються, включають кортикостероїди, 6 імунодепресанти/цитотоксичні агенти (такі як азатіоприн та циклофосфамід) 7 і, можливо, засоби, що вважаються антифібротичними, такі як колхіцин 8 або D-пеніциламін. 9 Слід зазначити, що популяції пацієнтів, які піддаються клінічним випробуванням, часто неоднорідні або просто відрізняються одна від одної, що ускладнює порівняння між ними. 10 Загалом, клінічні випробування показують, що односторонній підхід, який стосується лише запального процесу, не покращує прогноз ІПФ.
Гамма-інтерферон: антифібротик ?
Тому в досить гнітючому контексті з терапевтичної точки зору в 1999 р. У "New England Journal of Medicine" з'явилося "попереднє дослідження", яке передбачає, що лікування гамма-інтерфероном може призвести до значного поліпшення легеневих функцій у пацієнтів. IPF. 11 У дослідженні, проведеному в австрійському пульмонологічному відділенні у Відні, брали участь вісімнадцять пацієнтів, половина з яких була рандомізована для прийому 3 х 200 мг гамма-інтерферону на тиждень у поєднанні з 7,5 мг преднізолону на тиждень, в той час як інші половина отримувала лише преднізолон у дозах, скоригованих відповідно до перебігу захворювання. Після одного року лікування група інтерферону в середньому продемонструвала поліпшення вмісту PaO2 більше, ніж на 10 мм рт. Ст. (1,3 кПа), а також помітне поліпшення об’єму легенів, тоді як у контрольної групи не спостерігалося змін або навіть незначного погіршення.
Вибір гамма-інтерферону був абсолютно раціональним: численні дослідження показали його здатність in vitro інгібувати проліферацію фібробластів та здатність синтезувати колаген. Гамма-інтерферон застосовує цю дію, інгібуючи, зокрема, TGF-бета (трансформуючий фактор росту бета), який виступає важливим цитокіном у явищах фіброзу. З патофізіологічної точки зору, ІПФ в даний час виглядає скоріше як неадекватна реакція організму на ураження невизначеного походження, реакція, що характеризується надмірним перебудовою та рубцюванням, а не як звичайне запальне явище. Таким чином, приплив макрофагів, нейтрофілів та еозинофілів у легені, уражені ІПФ, був би не більше, ніж епіфеноменом, що пояснювало б нездатність кортикостероїдів впливати на перебіг захворювання.
Результати рандомізованого подвійного сліпого дослідження
Паралельно з цим дослідженням група з 32 пацієнтів, рандомізованих до 17 на інтерферон та 15 на плацебо, проходила трансбронхіальну біопсію до і після шести місяців лікування. 13 Вимірювання РНК на легеневій тканині, отримане таким чином за допомогою цих біопсій, не дозволило продемонструвати зменшення транскрипції TGF-бета в групі інтерферону, як ми хотіли б бачити відповідно до обговорюваної патогенної концепції вище. Однак експресія інших цитокінів, схоже, змінюється внаслідок лікування в цих біопсіях. Інтерферонова гамма, перш за все, фактором захисту від інфекцій, можна було уявити, що можливий вплив на виживання буде пов’язаний з профілактикою певних інфекцій, а не з гальмуванням процесу фіброзу.
Місце гамма-інтерферону
З огляду на ці результати, можна поцікавитись, як віденське дослідження змогло виявити настільки помітне поліпшення функцій легенів у групі інтерферонів, тоді як багатоцентрове дослідження не показало цього ефекту. Можливо, невелика кількість пацієнтів у першому дослідженні призвела до упередженого відбору до підгрупи фіброзу, особливо чутливої до лікування. Це було б хорошою новиною, доки нам вдасться визначити передбачувальні критерії цієї доброї реакції. Інше пояснення, більш песимістичне, полягає в тому, що перше дослідження було відкритим, без плацебо в контрольній групі, і що воно було лише попереднім. Автори дуже подбали про це.
Нарешті, важливо зазначити, що лікування гамма-інтерфероном не є тривіальним. Недавня публікація повідомляє про чотири випадки ІПФ, які під час такого лікування розвинули прискорення легеневого ураження, що призвело до їх смерті протягом одного-дванадцяти тижнів. 14 Усі ці випадки мали більш просунуту форму МПП порівняно з шістьма іншими справами тієї самої установи, які не подавали цього ускладнення. Автори нагадують, що подібні явища вже були зареєстровані при використанні гамма-інтерферону як допоміжного засобу для онкологічних методів лікування бронхіальної карциноми.
На закінчення гамма-інтерферон теоретично виявився терапевтичним засобом вибору в ІПФ. Попереднє дослідження здавалось перспективним 11, але масштабне, плацебо-контрольоване дослідження не змогло виявити очікуваний сприятливий ефект. 12 Підгрупі може бути корисно покращення виживання цього препарату, але це ще не підтверджено відповідним дослідженням. Нарешті, гамма-інтерферон рідко може спричинити летальний гострий пневмоніт, особливо коли фіброз вже дуже запущений. 14 Тому ми повинні бути обережними, щоб не застосовувати цю процедуру пізно, наприклад, останню можливість.
Важливість дисбалансу окисно-відновного балансу
Існує багато аргументів на користь дисбалансу балансу окислювача/антиоксиданта в патогенезі фіброзуючого альвеоліту. Клітини запалення, зібрані бронхоальвеолярним промиванням, насправді мають ознаки активації і мимовільно вивільняють велику кількість реактивних кисневих радикалів. 16,17 Ці окислювачі допомагають змінити легеневу паренхіму та сприяють подальшому розвитку змін в інтерстиціальній архітектурі, що викликають функціональні зміни. 18 Ушкодження паренхіми додатково посилюється виснаженням глутатіону в поверхневій рідині епітелію, що сприяє проліферації фібробластів. 18.19
Отже, представляється природним, що лікування ІПФ базується на стратегії підвищення рівня глутатіону з метою посилення антиоксидантного захисту та контролю проліферації фібробластів. Аерозольні дослідження на тваринах 20 та людях 21 показали, що глутатіон, що відкладається безпосередньо в легенях, збільшує антиоксидантний захист, присутній у поверхневій рідині альвеоли. Подібні ефекти можна отримати, використовуючи перорально 22,23 або внутрішньовенно 24 попередник глутатіону, N-ацетилцистеїну (NAC).
NAC, попередник глутатіону
N-ацетилцистеїн (NAC) - хімічна речовина, що містить тіолову групу, і застосовується клінічно з середини 1950-х рр. Історично NAC був введений для лікування хронічних обструктивних захворювань легенів, головним чином тих, що пов'язані зі станом гіперсекреції. слизової, а також пізніше при муковісцидозі. З 1970-х років NAC виявився препаратом вибору при отруєнні парацетамолом. Зовсім недавно ця речовина поновлювала інтерес завдяки новим визнаним показанням, таким як синдром дихальної недостатності у дорослих та токсичність кисню в легенях. В даний час проводяться клінічні випробування при різних станах гострого або хронічного запалення та при ряді дисфункцій імунної системи, таких як синдром набутого імунодефіциту (СНІД) Нарешті, ця речовина все частіше використовується в базових дослідженнях при вивченні молекулярних механізмів, що регулюють апоптоз і транскрипція генів. 25
Різноманітність фармакологічних застосувань NAC є відносно унікальним явищем. Це пов’язано з безліччю хімічних властивостей цистеїнового радикала в молекулі, будь то його спорідненість до клітинного ядра або знижуюча активність в окисно-відновній системі, де він діє як антиоксидант. 25
Майбутнє NAC при ідіопатичному фіброзі легенів
Ефекти, що спостерігаються після введення NAC, є наслідком антиоксидантної дії цієї молекули. In vitro збагачення позаклітинного середовища глутатіоном пригнічує проліферацію фібробластів легенів людського походження. 26 Додавання NAC, попередника глутатіону, виробляє подібні ефекти.
In vivo NAC виконує свою антиоксидантну функцію завдяки цистеїну, який є головним попередником біосинтезу глутатіону. Однак, хоча хронологічний зв’язок між введенням NAC та підвищенням рівня глютатіону в плазмі добре задокументований, про якісний взаємозв’язок між дозуванням NAC та концентрацією глутатіону в легенях відомо мало. 25
В експериментах на тваринах було показано, що NAC здатний зменшити первинні запальні явища та запобігти початковому пошкодженню клітин до подальшого розвитку легеневого фіброзу на різних моделях легеневого фіброзу, індукованого блеоміцином. 27-29
У людей тривалий час робилися спроби зміцнити легеневий антиоксидантний екран. Введення високих доз NAC дозволяє частково компенсувати позаклітинне виснаження глутатіону шляхом введення NAC, який стимулює його синтез.
У відкритому дослідженні вісімнадцять пацієнтів з ІПФ отримували лікування протягом дванадцяти тижнів із застосуванням 600 мг NAC на день. Це дослідження показало, що надходження NAC підвищує рівень глутатіону в легенях у позаклітинному відділі пацієнтів із фіброзом. У дослідженні восьми пацієнтів та шести контрольних органів рівень легеневого глутатіону збільшився після внутрішньовенного введення NAC. Загальний приріст глутатіону, отриманий таким чином, був майже повністю обумовлений зменшеною формою, функціонально наділеною антиоксидантною дією. 22 Ці біохімічні потрясіння супроводжуються поліпшенням тестів легеневої функції. 31
IFIGENIA: перше контрольоване дослідження 32
У групі 155 пацієнтів із шести європейських країн рандомізоване, плацебо-контрольоване клінічне випробування щойно дало свої попередні результати (дослідження IFIGENIA, Міжнародна група з ідіопатичного легеневого фіброзу, що вивчає NAC I щорічний). Діагноз ідіопатичного фіброзу легенів був підтверджений наосліп незалежними групами гістологів та рентгенологів. Лікування полягало у введенні 3 х 600 мг NAC на день на додаток до звичайного лікування кортикостероїдами та імунодепресантами (преднізон та азатіоприн).
Лікування оцінювали через рік, основними аналізованими змінними були життєва ємність (CV) та дифузійна здатність для CO (DLCO). Функціонально вже через шість місяців спостерігалося значне збільшення CV та DLCO. Через рік NAC асоціювався із збільшенням CV на 8% (с
На закінчення, дослідження IFIGENIA показало, що NAC, що застосовується всередину у великих дозах, покращує прогноз ідіопатичного інтерстиціального фіброзу легенів, значно зменшуючи погіршення механічних властивостей та газообміну при введенні на додаток до класичного лікування кортикостероїдами та імунодепресантами. Це клінічне випробування підтверджує, що NAC, найімовірніше, завдяки своїй антиоксидантній активності призводить до клінічно сприятливого ефекту. Інші респіраторні захворювання, в патогенезі яких пов’язаний окислювальний стрес, наприклад, ХОЗЛ, можуть піддаватися додатковому лікуванню на основі NAC.
На основі експериментальних спостережень та клінічних випробувань бажано мати діагностичний інструмент, який може вимірювати окислювальний стрес та запаси тіолових радикалів у зразках in vivo. Зразок повинен бути легким для збору, а аналіз - скромним. Таким чином, можна було б регулювати дозу антиоксидантів, щоб збалансувати окисно-відновний баланс, уникаючи прийому занадто високих доз, знаючи, що ці речовини можуть парадоксально діяти як прооксиданти.