Пункт 242 - Гемохроматоз
Гемохроматоз
- Діагностуйте гемохроматоз.
- Аргументуйте терапевтичне ставлення та плануйте спостереження пацієнта.
Первинний або спадковий гемохроматоз - генетичне захворювання, що призводить до перевантаження залізом. Це найпоширеніше генетичне захворювання серед білої популяції. Його поширеність становить від 3 до 5/1000 людей, але пенетрантність основної мутації, що впливає на ген HFE (C282Y), є слабкою і мінливою.
Без лікування воно часто супроводжується ендокринними пошкодженнями, зокрема діабетом, пов’язаним із цитотоксичністю заліза, що зберігається в надлишку. Захворюваність на мутацію насправді не оцінювалась епідеміологічно, але важкі форми можуть призвести до цирозу та збільшення смертності.
Первинний гемохроматоз слід відрізняти від багатьох інших причин перевантаження заліза (Таблиця 15.I).
Таблиця 15. I. Різні причини перевантаження заліза
Генетичний або первинний гемохроматоз *
Мутації HFE (> 95%)
Мутації інших генів (рідше)
Вторинні перевантаження заліза
Хронічні захворювання печінки:
- гепатит В або С
- porphyria cutanea tarda
Африканський гемосидероз (їжа)
А. Нагадування про метаболізм заліза
Завдяки своїй здатності обмінюватися електронами в аеробній ситуації, залізо має важливе значення для клітинної функції, включаючи синтез ДНК, клітинне дихання та транспорт кисню. Однак надлишок заліза призводить до пошкодження тканин, каталізуючи перетворення перекису водню у вільні радикали, які можуть атакувати клітинні мембрани, білки та ДНК.
Нормальний запас заліза становить 35-45 мг/кг у чоловіків, дещо нижчий у жінок до менопаузи (близько 35 мг/кг). Більша частина заліза входить у гемоглобін (60%), тоді як 10-15% міститься в міоглобіні м’язів та цитохромах (10%). Циркулююче залізо, зв’язане з трансферином, становить лише незначну частку (1%). Печінка (1000 мг) та макрофаги ретикулоендотеліальної тканини є основними місцями зберігання заліза.
1. У фізіологічних умовах
Від 1 до 2 мг заліза виводиться щодня через потовиділення та десквамацію клітин шкіри та кишечника або у жінок під час менструації (рис. 15.1а). Ця втрата компенсується прийомом їжі. Всмоктування заліза з кишечника відбувається в дванадцятипалій кишці. Дієтичне залізо, відновлене до залізного стану, захоплюється на верхівковому полюсі ентероциту, а потім інтерналізується завдяки DMT1 (двовалентний транспортер металу 1). Потім його можна зберігати в ентероциті у формі феритину або випускати в циркуляцію на базолатеральному полюсі завдяки ферропортину. У крові залізо циркулює, зв’язане з трансферином. Комплекс поглинається клітинами-користувачами, зокрема гепатоцитами, через рецептори трансферину (TRF1 та 2) і накопичується у клітинах у вигляді феритину. Макрофаги відбирають залізне залізо із старіння еритроцитів і знову приєднують його до трансферину для розподілу в тканинах.
Рис. 15.1а. Обмін заліза у дорослих.
У звичайних умовах оцінка потреби організму в залізі незрілими клітинами в крипті залежить від внутрішньоклітинної концентрації заліза, що поглинається рецептором трансферину, який взаємодіє з білком HFE. Незрілі клітини в крипті, запрограмовані цією інформацією, перетворюються на зрілі ентероцити. Активність DMT1 та базолатеральних транспортерів ферропортину дозволяє поглинати кількість заліза, еквівалентне добовим втратам. Гепсидин зменшує всмоктування заліза ентероцитами та макрофагами; його концентрація зростає, коли залізо в сироватці занадто високе.
Не існує регуляції виведення заліза, тому саме його кишкова абсорбція обумовлює зберігання заліза в організмі і пояснює, що порушення регуляції всмоктування може призвести до перевантаження заліза.
Експресія транспортерів (DMT1 та ферропортин) залежить від внутрішньоклітинних запасів заліза.
Гепсидин, пептид 25 АА, синтезований печінкою, є гормоном, який регулює всмоктування заліза. Він діє на ферропортин для інгібування транспорту заліза, що призводить до зниження всмоктування та збільшення утримання в макрофагах та клітинах Купфера. Синтез гепсидину зменшується із збільшенням потреб у залізі.
2. При первинному гемохроматозі
Експресія транспортерів DMT1 та ферропортину неадекватно підвищується, що призводить до поглинання заліза, що перевищує добові втрати, та його поступового накопичення в організмі (рис. 15.1b).
Рис. 15.1b. (продовження) Метаболізм заліза у дорослих.
Механізми, що призводять до перевантаження залізом при первинному гемохроматозі, до кінця не вивчені. Одна з гіпотез полягає в тому, що продукт мутованого гена HFE не може належним чином взаємодіяти з рецептором трансферину, що обмежуватиме поглинання циркулюючого заліза, зв’язаного з феритином, незрілими клітинами крипти, що призводить до відносного виснаження вмісту заліза в них. Отже, зрілі ентероцити експресують транспортери DMT1 та ферропортину неналежним чином, щоб компенсувати передбачуваний дефіцит заліза, і це призведе до надмірного поглинання заліза. Багато досліджень свідчать про центральну роль гепсидину в генезі перевантаження заліза. Регульований білком HFE, він розпадається під час гемохроматозу, що призводить до неадекватного вивільнення заліза з ентероцитів та макрофагів.
Гепсидин впав, що призвело до збільшення транспорту заліза; Механізм, за допомогою якого білки, що беруть участь у розвитку гемохроматозу, регулюють експресію гепсидину, недостатньо вивчений. Важлива роль гепсидину підкреслюється тим фактом, що у трансгенних мишей з гемохроматозом надмірна експресія гепсидину запобігає перевантаженню залізом.
У разі запалення посилюється синтез гепсидину. Тому при запальних анеміях спостерігається зменшення всмоктування заліза та висока затримка в макрофагічній системі.
В. Генетичні аспекти
З 1996 р. Відомо, що класична форма первинного гемохроматозу, що становить понад 95% випадків, пов'язана з геном HFE (табл. 15.II). Він кодує білок основного комплексу гістосумісності класу I, HLA3. Виявлено дві точкові мутації, C282Y та H63D.
Мутація C282Y (Cys 282 Tyr: заміна в положенні 282 цистеїну тирозином) найбільш сильно пов'язана з гемохроматозом. У Франції 90% пацієнтів з гемохроматозом є гомозиготними за мутацією C282Y (гемохроматоз 1 типу). Спадкування є аутосомно-рецесивним, але пенетрантність неповна і виразність мінлива. C282Y простого гетерозиготності клінічно не виражена.
Друга мутація H63D гена HFE (His 63 Asp: заміна в положенні 63 гістидину аспарагіновою кислотою) бере участь лише у поєднанні з попередньою у гетерозиготних пацієнтів із композицією C282Y/H63D.
Також виявлені інші мутації в інших генах; вони є винятковими (Таблиця 15.II).