R Пухлини нирок Лікування Цільова терапія


Ракова клітина - це "складний механізм", в рамках якого надсилається безліч сигналів, що викликають її розмноження, збільшення розміру, здатність мігрувати і, отже, метастазувати. За останні 15 років механізми розвитку ракових клітин були краще і краще зрозумілі, що дозволило появу цілеспрямованої терапії та стало поворотним моментом у терапевтичному лікуванні багатьох видів раку.

лікування

Рак нирок був одним із перших видів раку, при якому принцип цілеспрямованої терапії продемонстрував свою ефективність, що революціонізувало ведення пацієнтів з метастатичним раком нирок.

Лікування метастатичної нирково-клітинної карциноми кардинально змінилося. Протягом тривалого часу, обмеженого імунотерапією, наявний терапевтичний арсенал значно виріс за 6 років. Зараз він базується на двох терапевтичних класах, які майже витіснили стратегії імунотерапії на основі цитокінів:

  • Інгібітори судинного ендотеліального фактора росту (VEGF).
  • Інгібітори білка MTOR.

1. Антиангіогенні інгібітори VEGF:

Основна роль Росіїангіогенез у рості та поширенні пухлини відомий вже більше 30 років. Для зростання пухлина потребує постійного надходження крові та поживних речовин. Для цього з певного розміру (1 або 2 мм) пухлина повинна розвивати нові кровоносні судини (неоваскуляризація). Ангіогенез - це процес росту нових кровоносних судин із вже існуючих судин. Це нормальний фізіологічний процес, який особливо виявляється під час ембріонального розвитку. Але це також патологічний процес, важливий для росту злоякісних пухлин та розвитку метастазів.

Метастатичний рак нирок - дуже хороший приклад ангіогенезу пухлини. Історична знахідка високо васкуляризованої природи ясноклітинного раку нирок припустила існування значної судинної проліферації. Згодом дослідження показали, що ангіогенез пухлини дуже важливий для розвитку раку нирок. Розуміння біології раку нирок дозволило визначити білки та шляхи, що відповідають за ангіогенез пухлин та розробку нового класу препаратів, антиангіогенний (див. також розділ "Ангіогенез") цій сторінці).

В даний час антиангіогенні засоби, що застосовуються проти раку нирок, атакують дві основні мішені:

А. Сигнальний білок ендотеліального фактора росту судин (VEGF):

Це судинний фактор росту ендотелію, який відіграє важливу роль в ангіогенезі.

BEVACIZUMAB (Авастин)

  • Доведено, що бевацизумаб ефективний при раку нирок.
  • Авастин (Лабораторія Roche) отримала свою реєстраційну ліцензію на рак нирок 14 грудня 2007 року. Вона вказується як лікування першої лінії (тобто у пацієнтів, які раніше не отримували жодного лікування) метастатичного раку нирок у поєднанні з інтерфероном. Порівняно з лише інтерфероном, комбінація бевацизумаб-інтерферон подвоює час виживання без прогресування.
  • Нещодавно Франція вирішила вилучити цю молекулу з терапевтичного арсеналу, враховуючи існування інших більш простих альтернатив.

B. Специфічні ферменти, відомі як протеїнкінази:

Ці білки містяться в певних рецепторах фактора росту, розташованих на поверхні клітин, таких як рецептор VEGF, але також і в рецепторах інших факторів. Інгібітори тирозинкінази (TKI), блокуючи рецептор, блокуйте його функціонування, таким чином запобігаючи васкуляризації пухлини. Це сорафеніб (Nexavar), сунітиніб (Sutent), пазопаніб (Votrient), аксітиніб (Inlyta) та кабозантиніб (Cabometyx). Ці речовини також пригнічують інші важливі фактори, що сприяють прогресуванню раку нирок.

SUNITIB (Сутент)

  • Сутент (Лабораторія Pfizer) отримала дозвіл на продаж у 2006 р., Спочатку для лікування метастатичного раку нирки після відмови імунотерапії, а з січня 2007 р. - першої лінії з лікування метастатичного раку нирки.
  • Звичайна рекомендована доза - 50 мг, що приймається всередину, один раз на день вранці протягом 4 тижнів поспіль, після чого триває терапевтичне вікно 2 тижні, що відповідає повному циклу 6 тижнів. Дозування можна регулювати на основі індивідуальної толерантності.
  • Якщо його толерантність відносно коректна, тим не менше можна спостерігати такі побічні ефекти: втома, дисгевзія (зміна смаку), нудота, диспепсія (дискомфорт у ділянці шлунка), блювота, діарея, високий кров'яний тиск. Інші менш поширені побічні ефекти включають гіпотиреоз, кровотечі, особливо з носа, висип або синдром кисті-ноги, зміна кольору шкіри, можливо, через колір діючої речовини (жовтий), гематологічні розлади (падіння тромбоцитів і лейкоцитів).

СОРАФЕНІБ (Нексавар)

  • Європейська комісія видала дозвіл на продаж, дійсний на всій території Європейського Союзу для Нексавар 19 липня 2006 р. Він продається лабораторією Bayer. Цей препарат схвалений для лікування запущеної нирково-клітинної карциноми після відмови попереднього лікування інтерфероном або ІЛ-2 або коли ці препарати протипоказані.
  • Його приймають окремо, у двох дозах по дві таблетки по 200 мг на день, без їжі або під час їжі з низьким вмістом жиру. Іноді може знадобитися зменшення дози.
  • Толерантність відносно хороша. Однак можна спостерігати втому, діарею, нудоту і блювоту, дерматологічні проблеми, зокрема синдром кисті-стопи, шкірні реакції з почервонінням і свербінням, випадання волосся, підвищення артеріального тиску. Артеріальний тиск і втрата ваги.

ПАЗОПАНІБ (вотрієнт)

  • Європейська комісія дозволила продаж цього нового перорального препарату, зазначеного при метастатичному раку нирки, 3 вересня 2012 року (після американського агентства на початку року). Це зелене світло базується на даних випробування AXIS Phase III.Інліта з тих пір доступна у Франції (у лікарнях) та відшкодовується. Він продається лабораторією Pfizer.
  • Inlyta можна застосовувати після невдалого першого лікування Сутентом (сунітиніб) або цитокінами (інтерферон або інтерлейкін).
  • Як і сунітиніб та сорафеніб, це інгібітор тирозинкінази, який допомагає зменшити ріст і поширення раку, перериваючи кровопостачання, що дозволяє раковим клітинам продовжувати рости.
  • Рекомендована початкова доза становить 5 мг двічі на день, але її можна коригувати залежно від реакції.
  • Найпоширенішими побічними ефектами є діарея, високий кров'яний тиск, стомлюваність, дисфонія (розлад мови), нудота, втрата апетиту та синдром кисті-стопи (почервоніння та оніміння кистей рук і підошв ніг).

КАБОЗАНТІНІБ (Cabometyx)

  • Європейська комісія схвалила у 2017 році, і препарат доступний у Франції з кінця 2017 року Кабометикс показаний при метастатичному раку нирки після відмови першого анти-VEGF, а також у пацієнтів з проміжним та поганим прогнозом за міжнародними прогностичними критеріями.
  • Початкова доза становить 60 мг на добу, яку слід приймати безперервно, без їжі. Цю дозу можна регулювати відповідно до толерантності, зменшуючи дозу (40 або 20 мг) або регулюючи графік.
  • Найпоширенішими побічними ефектами є діарея, синдром кисті-ноги, високий кров'яний тиск, втома, дисфонія (порушення мови), нудота та втрата апетиту. Втрата ваги також поширена.
  • На додаток до своєї анти-VRGF-активності, Cabometyx має дію на інші рецептори, зокрема на cMET, що робить його препаратом вибору для деяких видів раку "нечітких клітин", таких як папілярний рак.

2. Інгібітори mTOR

Білок mTOR (мішень для ссавців рапаміцину) - це фермент сімейства серин/треонінкіназа, який, серед іншого, регулює проліферацію та ріст клітин. Інгібіторами цього білка є аналоги рапаміцину, імунодепресивної молекули, що використовується для запобігання відторгненню трансплантата. Пригнічуючи активність білка mTOR, вони перешкоджають поділу ракових клітин, уповільнюючи тим самим ріст і поширення раку.

Інгібітори MTOR, що використовуються для боротьби з раком нирок, є темсіролімус (Torisel) таеверолімус також називається RAD 001 (Afinitor).

ТЕМСІРОЛІМУС (Torisel)

  • Європейська Комісія видала дозвіл на продаж, дійсний на всій території Європейського Союзу для Торісель (від лабораторії Wyeth) 19 листопада 2007 р. Він схвалений для лікування першої лінії запущеного раку нирок з кількома факторами ризику.
  • Рекомендована доза становить 25 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин один раз на тиждень без перерв. Меншу дозу можна рекомендувати пацієнтам із серйозними проблемами з печінкою. Премедикацію внутрішньовенним протиалергічним препаратом слід починати приблизно за 30 хвилин до початку кожної інфузії.
  • Його толерантність є прийнятною. Основними побічними ефектами є втома, підвищений рівень цукру або ліпідів у крові (гіперглікемія та дисліпідемія), мукозит, діарея, нудота, блювота, утруднене дихання, бактеріальні та вірусні інфекції, біль у м’язах або суглобах, проблеми зі шкірою та інтерстиціальні легені захворювання.
  • Дослідження показали його ефективність незалежно від гістології (чисті клітини чи ні).

  • Afinitor від лабораторії Novartis, дозвіл на продаж якої було видано 3 серпня 2009 р., тепер можна придбати в аптеках Франції з кінця березня 2010 р. Він призначений для лікування другого рівня для пацієнтів з метастатичним раком нирок, що прогресує під терапія проти VEGF.
  • Його вводять всередину у дозі 10 мг на день безперервно.
  • Токсичність помірна, головним чином мукозит або порушення обміну речовин. Найбільш характерною токсичністю є інтерстиціальна хвороба легенів.

Торгова назва препарату вказується в дужках відразу після назви активного інгредієнта, написаного тут великими літерами.

Ці препарати, нещодавно затверджені в Європі та Франції, дозволили досягти багатьох успіхів у галузі імунотерапії. Їх ефективність краща, і вони дозволяють тривати життя і в цілому покращувати якість життя. Вони революціонізували прогноз метастатичного раку нирок (див. Умови їх призначення в розділі терапевтичний вибір, метастатичний рак).

Але вони ще не вирішили всіх проблем. Токсичність, як правило, менша, але токсичність на рівні шкіри, травної системи (діарея, печія, запалення ротової порожнини), втома, наприклад, високий кров'яний тиск, іноді важча, ніж очікувалося, і може призвести до зниження у дозуванні у деяких пацієнтів. Їх дія здається обмеженою у часі, після початкової ефективності лікування часто з часом стає менш ефективним, і пухлина, здається, знаходить спосіб уникнути вживаного препарату. Є ряд пацієнтів, які не реагують на ці методи лікування.

Зіткнувшись із цим терапевтичним арсеналом, завдання для онколога зараз полягає у виборі серед цих різних терапевтичних можливостей найкращого лікування, призначеного для кожного пацієнта, на першій лінії лікування або після прогресування захворювання.

Все ще виникає багато питань. Хто такі пацієнти, які реагують на ці методи лікування, і як це можна передбачити? Які механізми стійкості до антиангіогенних препаратів? Як боротися з побічними ефектами в довгостроковій перспективі? Чи може допоміжне лікування (тобто до появи метастазів) запобігти їх розвитку ?

Тому дослідження продовжують активно з'ясовувати, як зберегти їх ефективність якомога довше, а також збагатити терапевтичні можливості, які можна передбачити для кожної лінії лікування.

Все це породжує багатьох клінічні тести.

Щоб дізнатись більше:

Дивіться презентації доктора Ескудьє під час A.R.TU.R Зустрічі пацієнтів. за роки.

На веб-сайті allodocteurs.fr є відео, в якому доктор Ескудьє пояснює принцип медикаментозного лікування раку нирок: Чи існують інші методи лікування, крім хірургічного ? (написано 4 грудня 2012 р. La redaction d'Allodocteurs.fr).

Знайдіть на нашій сторінці "Посібники та файли для пацієнтів" інформаційні бюлетені щодо цих різних методів лікування, а також інструкції, які допоможуть вам керувати побічними ефектами цих процедур.

Останнє оновлення: 30 грудня 2019 року