RareDiseaseDay Як розвивалися терапевтичні варіанти гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії
Сімейна гіперхолестеринемія (ФГ) - це генетичне захворювання, яке характеризується надзвичайно високий рівень холестерину низької щільності (LDL-C) і через схильність до розвитку атеросклеротичного ураження серцево-судинної системи з раннім початком.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (HoFH) - рідкісна форма захворювання, що вражає 1 з 1 мільйона людей. Без лікування більшість пацієнтів із HoFH розвивають атеросклеротичну ішемічну хворобу серця та аортальний стеноз до 20 років і мають високий ризик смерті до 30 років. Рання діагностика та інтенсивне лікування зниженого рівня ЛПНЩ мають важливе значення для оптимального контролю захворювання. Зазвичай захворювання не розпізнається до першої серцево-судинної події. Дослідження також повідомляють про випадки раптової серцевої смерті у пацієнтів 4-річного віку.
Більшість пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією через це не виявляються
відсутність скринінгових програм та низький рівень інформації про захворювання
серед медичного персоналу, а також серед загального населення. У пацієнтів з HoFH спостерігається знижена активність рецептора ЛПНЩ, яка може коливатися в межах 2-30% від нормального рівня активності. Клінічні прояви у цих пацієнтів набагато важчі, ніж у пацієнтів з гетерозиготною формою. У маленьких пацієнтів спостерігаються ознаки атеросклерозу у великих артеріальних ділянках: сонних, коронарних, стегнових, клубових артеріях тощо.
Пацієнти з гомозиготною формою (ті, у кого є мутації обох копій гена LDLR), виявляють захворювання в більш важкій формі і в набагато більш ранньому віці, ніж ті, що мають гетерозиготну форму (heFH, ті, хто має лише один мутантний алель).
Якщо ви не втручаєтесь швидко, ризик ішемічної хвороби серця принаймні в 10 разів вищий, ніж у загальної популяції.
HoFH - це раннє захворювання, яке може призвести до летального результату через серцево-судинні ускладнення, часто недостатньо діагностується. Таким чином, лікування для профілактики серцево-судинних захворювань у пацієнтів з HoFH повинно бути індивідуалізований, доступний і повинен починатися з дитинства, відповідно до рекомендацій Фонд FH та Всесвітня федерація серця нещодавно опублікований у JAMA Cardiology. Індивідуалізація лікування повинна враховувати як клінічну картину пацієнта, так і генетичні мутації, що призвели до розвитку захворювання.
Вплив генетичних дефектів ВЧ на рівень ЛПНЩ.
Новий посібник ESC/EAS (Європейське товариство кардіологів та Європейське товариство атеросклерозу) представляє поточні рекомендації щодо лікування цієї патології: як можна стратифікувати випадки HoFH відповідно до серцево-судинного ризику, коли слід розпочати лікування, які терапевтичні можливості та як контролювати ефективність лікування.
Управління HoFH
Лікування HoFH проводиться різними ліками та процедурами, які спрямовані на зниження рівня ЛПНЩ нижче порогового рівня, встановленого відповідно до серцево-судинного ризику.
У хворих на дуже високий ризик атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (ASCVD) з анамнезом ASCVD або іншими основними факторами ризику (такими як гіпертонія або високий рівень тригліцеридів), терапевтичною метою є Зниження рівня ЛПНЩ більш ніж на 50% від його початкової вартості та її обслуговування нижче порогу 55 мг/дл.
За відсутності критеріїв дуже високого ризику, пацієнти з ФГ включаються до група високого ризику. У них терапевтична мета є зниження рівня ХС ЛПНЩ більш ніж на 50% від вихідного рівня і утримання нижче порогу 70 мг/дл.
Дітей з ФГ слід навчити дотримуватися правильної дієти та починати лікування статинами з 6-10 років. Терапевтична ціль для рівня ЛПНЩ нижче 135 мг/дл у віці 10 років і знижується більш ніж на 50% до 10 років.
Терапевтичні варіанти при HoFH
Втручання у спосіб життя (втрата ваги, аеробні вправи, заміна рафінованих і простих вуглеводів продуктами з високим вмістом клітковини, такими як фрукти, овочі та цільні зерна) недостатньо для контролю рівня ЛПНЩ у FH, фармакологічне лікування є обов’язковим. Таким чином, лікування, що знижує рівень холестерину, слід розпочинати негайно після діагностики сімейної гіперхолестеринемії шляхом високоінтенсивної терапії статини, найчастіше в поєднанні з езетиміб.
статини (аторвастатин, розувастатин, симвастатин) - це клас прямих препаратів пов’язане зі зниженням ризику інфаркту міокарда або інсульту. Вони перешкоджають біосинтезу холестерину в печінці, блокуючи фермент HMG-CoA редуктазу. езетиміб зменшує всмоктування холестерину в тонкому кишечнику та його печінкове надходження в кров.
фібрати (фенофібрат, гемфіброзил) - це клас лікарських засобів, які можна поєднувати з езетимібом. Вони знижують тригліцериди в крові. Хоча вони менш ефективні щодо значень ЛПНЩ, вони підвищують рівень ЛПВЩ. Фібрати також знижують резистентність до інсуліну, особливо коли високий рівень ліпідів пов'язаний з іншими проявами метаболічного синдрому, такими як гіпертонія або діабет 2 типу.
Лікування статинами та езетимібом +/- фібратів призводить до значного зниження рівня ЛПНЩ, але пацієнти рідко досягають своїх цілей лише за допомогою цих методів лікування. Ось чому лікування HoFH є інтенсивним і часто включає певні ліки та процедури. Аферез призначений для всіх пацієнтів із HoFH. Три нові агенти за допомогою різних механізмів - міпомерсен, ломітапід та еволокумаб - збільшили можливості лікування пацієнтів із важко піддаються лікуванню ФГ. В даний час Inclisiran, клас малих молекул, що заважають РНК, оцінюється в клінічних випробуваннях і може бути включений до майбутніх рекомендацій щодо лікування FH.
Пацієнтам з дуже високим ризиком, у яких терапевтична ціль не досягається максимальними переносимими дозами статинів та езетимібу, рекомендується введення інгібітора PCSK9, нового класу біологічних методів лікування. Вони приносять додаткове зниження на 60% порівняно із тим, яке отримують статини, інгібуючи PCSK9, профермент, який сприяє деградації печінкових рецепторів LDL-C. Це дозволяє переробку LDLR. Інгібітори PCSK9 також рекомендуються пацієнтам, які не переносять статини. На даний момент затверджено EMA двома представниками класу: алірокумаб (Praluent) та еволокумаб (Repatha). Вони поки не отримують компенсації в румунській системі охорони здоров’я.
Механізм функціонування - інгібітори PCSK9 сприяють виведенню холестерину з крові, а статини, інший часто використовуваний терапевтичний клас, пригнічують початкове утворення холестерину.
Іншим механізмом, що блокує шлях PCSK9, є механізм малих заважаючих молекул РНК (siRNA - мала РНК, що заважає). Вони активують механізми, за допомогою яких молекули РНК, що кодує PCSK9, розщеплюються. У порівнянні з моноклональними антитілами, вони мають перевагу в більш рідкому введенні. Дослідження фази II, ORION-2, показало, що інклізиран може бути ефективним у пацієнтів із HoFH. На підставі цього було розпочато більш масштабне дослідження фази III, яке включатиме 45 пацієнтів, щоб оцінити ефективність та безпеку препарату у HoFH.
За наявності рекомендується аферез ліпопротеїдів, якомога раніше: в ідеалі до 5 років, не пізніше 8 років. Це лікування, яке проводиться через 1-2 тижні, може знизити рівень ЛПНЩ на 50-70%. Частоту процедури слід регулювати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням рівня ліпідів у крові, симптомів та інших параметрів, пов’язаних із захворюваннями. Рекомендується підтримувати максимально переносиму лікарську терапію.
Ефект терапії, що знижує рівень ЛПНЩ. Джерело: ESC/ESA.
Пересадка печінки виправляє молекулярний дефект органу, який найчастіше бере участь у кліренсі ЛПНЩ, що призводить до значного зниження рівня ЛПНЩ. Хоча він ефективний у зниженні рівня ЛПНЩ, він також має ряд недоліків, таких як ускладнення та хірургічна смертність, відсутність донорів та необхідність у довічній імунодепресивній терапії.
Ломітапід і міпомерсен є схваленою FDA ад’ювантною терапією (ломітапід також схвалений EMA) при лікуванні HoFH у пацієнтів старше 18 та 12 років відповідно. Ломітапід є пероральним інгібітором мікросомного білка, що переносить тригліцериди, а міпомерсен - антисмисловий олігонуклеотид, націлений на РНК-месенджер апоВ100. Вони діють на вироблення та секрецію ліпопротеїнів типу апоВ відповідно і не залежать від ЛПНЩ. Через гепатотоксичний ризик необхідно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують таке лікування.
Майбутні перспективи
Незважаючи на безліч варіантів лікування, терапевтична ціль на сьогодні досягнута не у всіх пацієнтів. Дослідження продовжують надавати раннє, інтенсивне, персоналізоване лікування всім, хто постраждав від HoFH. В даний час тривають як дослідження, що підтверджують ефективність схвалених методів лікування, так і дослідження, що оцінюють нові варіанти лікування або намагаються визначити біомаркери в HoFH.
У дослідженні SAFIR брали участь пацієнти з французького реєстру HoFH, в якому взяли участь понад 3000 осіб. Метою дослідження є фенотип сімей HoFH шляхом досягнення коронарного рівня кальцію з подальшим виявленням захисних генетичних факторів у пацієнтів, які не мають значної атероматозної участі, незважаючи на уражений біологічний фенотип.
Потенційними новими досліджуваними терапевтичними варіантами є введення холестерину високої щільності (ЛПВЩ) шляхом виснаження плазми для зменшення коронарних атером та генна терапія для заміщення дефектних ЛПНЩ.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія - рідкісне захворювання з великим серцево-судинним впливом. Джерело фото: День рідкісних захворювань
Всесвітній день рідкісних хвороб
СН є частиною групи захворювань, на які часто не звертають уваги, але які мають важливий вплив - рідкісні захворювання. У Європі рідкісна хвороба визначається як хвороба, яка вражає менше 1 з 2000 людей, а в США - хвороба, яка вражає менше 200 000 людей. Хоча кожна хвороба призводить до низької кількості випадків, загалом понад 300 мільйонів людей живуть з однією або кількома відомими рідкісними хворобами. Рідкісні захворювання часто спричинені мутаціями, такими як HoFH, але також можуть бути інфекціями, раком або аутоімунними захворюваннями.