РЕЧОВИНИ ТА АГЕНТИ ДЛЯ ПОЗИТИВНО ВПЛИВУ НА КОЛАГЕН - CURADIS GMBH
Через несподівано знайдену можливість стабілізації, збільшення та/або відновлення колагену в кутисі шкіри за допомогою спеціальних речовин, винахід застосовний не лише там, але й до інших, особливо колагенвмісних компонентів організму, як місцевих цільових місць застосування такі як хрящ, сухожилля, зв'язки, фасції, судинні стінки артерій і вен, такі як варикозне розширення вен або уретри, виразки, що містять колаген, такі як виразка ніг, дентин, кістки, колагенові капсули атеросклеротичних бляшок тощо.
Типовою травмою сполучної тканини у жінок, що займаються атлетикою, є розрив передньої хрестоподібної зв’язки в коліні. Це набагато частіше у жінок, ніж у чоловіків (Powell 2000, de Loes 2000). Це стосується перш за все часу овуляції (Wojtys 2000). Тоді в крові виявляються найвищі рівні ЛГ і, отже, найсильніші екстрагонадні утворення статевих стероїдів у жінок в менопаузі. Очевидно, дещо вища місцева концентрація естрогену у зв’язці робить її більш вразливою. Зв’язки колінного суглоба мають рецептори естрогену (Sciore 1998).
Таким чином, речовина або композиція, що містить цю речовину, за необхідності може також використовуватися для підтримки хірургічних втручань у таких компонентах організму, які містять багато колагену. Переважним є використання в косметичних цілях, в тому числі в контексті косметичної хірургії. Однак речовина або композиція, яка застосовується згідно винаходу, також є придатною як альтернатива хірургічним заходам, наприклад, для просування або нарощування хрящової маси або для зміцнення сухожиль та зв'язок. Тому ще одна вигідна область застосування також не відповідає винаходу у спортивній медицині, де важливо протидіяти зношенню або навіть травмам сухожиль, зв’язок, м’язів та хрящів, спричинених спортивним стресом.
Місцеві форми введення, такі як описані вище, у зв'язку з нанесенням на шкіру або ін'єкціями фізіологічно сумісних розчинів або суспензій, що містять одну або більше речовин, описаних у або в бажаному місці призначення, особливо придатні для таких застосувань. Що стосується ін'єкцій, тип рідини-носія та інші компоненти залежать від відповідного місця нанесення і знайомі фахівцю в даній галузі.
Під час менопаузи відбувається поступова, поступова втрата кісткової речовини. Оскільки скелетний білок кістки постійно зменшується, він може зв’язувати менше фосфату кальцію. Це призводить до зменшення щільності кісткової тканини, що можна визначити за допомогою рентгенівських методів. Цей процес зазвичай можна уповільнити введенням естрогенів або естрогенів та гестагенів (замісна гормональна терапія; ЗГТ). Введення андрогенів також має сприятливий ефект. Механізм захисту кісток через дуже низькі концентрації естрогенів або андрогенів у крові, які також значною мірою пов'язані з транспортуванням білків, невідомий.
Оскільки остеобласти містять ароматазу (Shozu 1998, Tanaka 1996), викладені вище міркування дозволяють припустити, що зменшення кісткової речовини обумовлене ефектом зменшення колагену, посиленим місцевим утворенням естрогену. Стимул для цього, постменопаузально підвищена концентрація ЛГ, буде значно знижений введенням гормону, і, отже, резорбція кісток буде зупинена - що пояснює ефект при класичній ЗГТ. Насправді активність ароматази в кістках корелює із ступенем остеопорозу (Nawata 1995).
Дотримуючись нової концепції винаходу, тепер можна зупинити прогресування остеопорозу шляхом інгібування ароматази. Інгібування ароматази може бути актуальним, шляхом дифузії стероїдного гідрофобного препарату через шкіру, через трансдермальну систему або за допомогою системного інгібітора, що вводиться в кров, шляхом ін'єкції депо препарату в м'язи або вдихання препарату. Затверджений 4-гідрокси-андростендіон (торгова назва: Lentaron) особливо підходить для місцевого застосування. Як стерин, який здебільшого ідентичний андростендіону, він просто проникає в шкіру і, потрапляючи в ароматазу, безповоротно займає свій активний центр (гальмування самогубства; гальмування самогубства). Отже, пероральне споживання застаріло.
Ефект естрогенів може також мати місце через блокування рецептора естрогену згаданими вище антиестрогенами. Тамоксифен, який застосовується при гормональній терапії раку молочної залози, є найбільш поширеною речовиною.
Як і в фібробластах шкіри, глюкокортикоїди також стимулюють експресію ароматази в остеобластах (Shozu 1998, Tanaka 1996). Згідно з чинною доктриною, це насправді повинно бути корисно для кісток. Однак клінічний досвід чітко показує, що системне лікування глюкокортикоїдами призводить до передчасного остеопорозу (Jardinet 2000, Lespessailles 2000). Це можна легко пояснити міркуваннями, зробленими вище, але не загальноприйнятою доктринальною думкою.
Ненормальне надмірне утворення глюкокортикоїдів в організмі або терапія глюкокортикоїдами, до яких глюкокортикоїди включають кортизол, кортизон та кортикостерон, також має послаблюючий ефект на інші компоненти сполучної тканини. Колагенові волокна в шкірі вже згадувались у зв'язку з розтяжками при хворобі Кушинга. Стає зрозумілим зв’язок зі стабільністю сухожиль та зв’язок, які по суті складаються з колагенових волокон та глюкокортикоїдів.
Сухожилля частіше рвуться під час лікування глюкокортикоїдами (Leppilahti 1998). Оскільки глюкокортикоїди стимулюють експресію ароматази, цілком ймовірно, що підвищена вразливість сухожиль, таких як ахілесова сухожилля, опосередковується за допомогою цього механізму. Глюкокортикоїди зменшують синтез колагену в шкірі, викликаючи її атрофію (Oikarinen 1998). Цілком ймовірно, що це засновано принаймні частково на стимуляції експресії ароматази у фібробластах шкіри, так що супутнє, необов'язково місцеве або системне інгібування ароматази згідно винаходу може уникнути несприятливих ефектів терапії глюкокортикоїдами, принаймні побічних ефектів, пов'язаних із шкірою та сполучною тканиною.
Інфаркт, інфаркт мозку та атеросклеротичні бляшки (не згідно винаходу)
Основною причиною різкого збільшення інфаркту міокарда після менопаузи може бути те, що ароматаза в стінці судини, але особливо в макрофагах бляшок, стимулюється постійно підвищеними концентраціями ЛГ, а утворюються естрогени стимулюють метаболізм колагену бляшок впливати так, що воно стає нестабільним. Насправді гладком'язові клітини стінки артерії містять досить багато ароматази (Harada 1999). Коронарні артерії можуть синтезувати естрадіол і мати рецептори естрогену (Diano 1999). Таким чином, інгібування ароматази або блокування рецепторів естрогену не тільки надає захисну дію на кістки, але й на атеросклеротичні бляшки, що може допомогти зменшити ризик інфаркту міокарда, особливо у жінок в постменопаузі.
Нетримання сечі часто трапляється у великих сук протягом чотирьох тижнів після стерилізації (Arnold 1997). Це також поширена проблема у літніх жінок (Distler 2000). Ефект у собак пояснюється тим, що слизова оболонка уретри зазнає подібних циклічних коливань у своїй структурі через статеві гормони, як слизова оболонка матки. Можна припустити, що собака перебуває в анеструсі протягом півроку, а це означає, що утворення естрогенів у яєчниках не стимулюється більшу частину часу. Тому сумнівно, як естрогени можуть сприяти утриманню сечі. Естрогенна терапія не має чіткого покращуючого ефекту (Jackson 1999). Можливо, є інші гормони яєчника та гіпоталамуса або гіпофіза, які впливають один на одного і можуть частково стимулювати місцевий синтез естрогену.
Оскільки товщина стінки уретри і, отже, можливо, також механізм закриття залежить від достатньої частки колагенових волокон, показано лікування нетримання сечі у літніх жінок за допомогою речовин, що інгібують утворення або вплив естрогену, таких як системна терапія інгібіторами ароматази.
Системна терапія інгібітором ароматази з невеликою кількістю побічних ефектів мала б додаткову перевагу перед замісною гормональною терапією, оскільки на систему згортання не впливає негативно і що кровотеча з слизової оболонки матки більше не виникає.
На додаток до глюкокортикоїдів, вітамін D може також стимулювати експресію ароматази у фібробластах і кератиноцитах шкіри (Hughes 1997). Вітамін D виробляється в шкірі під впливом сонячних променів. Тому цілком вірогідно, що сонячні ванни зменшують вміст колагену в шкірі.
Отже, подальше корисне застосування винаходу полягає в обробці щонайменше оголених частин тіла місцевим застосуванням речовини, яка інгібує утворення або вплив естрогену, щоб уповільнити прискорене утворення зморшок. Це доцільно робити після випромінювання світла/сонця протягом дня у застосуванні «після сонця», наприклад у місцевій композиції на ніч. Препарати для місцевого застосування, вже описані для нанесення на шкіру, є придатними, причому перевагу надають інгібітори ароматази, зокрема соєві стерини та їх аналоги, через їх хорошу здатність до поглинання шкіри. Для протидії вірилізуючим ефектам вигідним є одночасне пригнічення як ароматази, так і 5-альфа-редуктази.
Той факт, що до цього часу не замислювались про місцеве застосування інгібітора 5-альфа-редуктази для занадто великої кількості волосся на тілі, видно з того факту, що фінастерид потрібно систематично вводити для лікування гіпертрофії простати, щоб досягти бажаних ефектів на шкірі голови. Фінастерид також дається систематично для лікування гірсутизму (Muderis 2000).
В контексті винаходу було встановлено, що ріст волосся на обличчі та ногах у жінок після епіляції може значно уповільнитися одночасним пригніченням ароматази та 5-альфа-редуктази. Комбінація також вигідна з огляду на той факт, що у разі пригнічення лише 5-альфа-редуктази в шкірі кінцівок утворення естрогену в шкірі збільшиться. Підсилюючим фактором може стати те, що тестостерон швидше зникає (стає дигідротестостероном), що може пригнічувати ароматазу. Збільшене утворення естрогену в шкірі зробить її тоншою і одночасно збільшить підшкірну жирову клітковину. Тому має сенс пригнічувати ароматазу одночасно.
Залежно від того, який тип 5-альфа-редуктази інгібується на додаток до ароматази, можна досягти бажаних ефектів росту волосся. Наприклад, додаткове інгібування обох типів 5-альфа-редуктази, наприклад, стеролом, дуже схожим на андростендіон (4-гідроксиандростендіон), можливо, навіть інгібування росту не тільки росту бороди, але також волосся на лобку та пахвах.
Винахід пояснюється нижче на кількох прикладах.