Ретиноїди
Короткий зміст аркуша
Вітамін А виконує багато біологічних функцій, і, як відомо, зміни в обміні вітаміну А призводять до шкірних патологій. Зазвичай він отримується у вигляді ефіру з їжею перед перетворенням на ретинол у травній системі.
Ретиноїди - це похідні ретиноевої кислоти. Вони широко використовуються для лікування шкірних захворювань, включаючи вугрі, екзему та псоріаз. Шкірне нанесення є звичайним способом введення, але пероральне введення може застосовуватися при лікуванні важких вугрів як друга лінія, псоріаз або, зокрема, шкірна Т-лімфома.
Ретиноїди є тератогенними. Окрім сухості шкіри та слизової оболонки та фотосенсибілізації, вони також можуть піддавати серйозним психіатричним побічним ефектам, а також порушенням ліпідного обміну.
Початковий рецепт перорального ізотретиноїну, перорального алітретиноїну або перорального ацитретину обмежений для дерматологів. Проте поновлення рецепта може зробити будь-який лікар.
Рецепт перорального прийому бексаротину обмежений для лікарів, які набули достатнього досвіду лікування пацієнтів із шкірною епідермотропною Т-лімфомою.
Елементи ECN
Існуючі ліки
Розрізняють ретиноїди, що застосовуються системно, та ті, що використовуються місцево.
Ретиноїди для місцевого застосування: третиноїн (або повністю транс-ретиноева кислота), ізотретиноїн, алітретиноїн, тазаротен, адапален.
Ретиноїди для системного застосування: ізотретиноїн, алітретиноїн, ацитретин, бексаротен.
Механізми дії різних молекул
Ретиноїди надають широкий спектр ефектів під час ембріогенезу, розмноження, регуляції запалення, росту та диференціації клітин. Їх основна роль у регуляції генів зумовлена, насамперед, їх взаємодією з ядерними рецепторами ретиноевої кислоти (RAR) та рецептором ретиноїдів X (RXR).
Зв’язування ретиноїду з його рецептором в ядрі призводить до утворення активованого гетеродимерного комплексу RAR/RXR. Після активації цей комплекс поводиться як фактор транскрипції. Він зв'язується з промотором гена-мішені, елементом відповіді на ретиноеву кислоту (RARE), і стимулює його транскрипцію.
Таким чином, ретиноїди модулюють різні фізіологічні процеси, такі як проліферація, диференціація клітин та регуляція запалення в шкірі. Завдяки своєму впливу на поділ і диференціацію, ретиноїди впливають на ембріогенез і шарувату структуру епітелію у дорослих.
Корисні клінічні ефекти
Актуальні ретиноїди
- При лікуванні вугрів: третиноїн, ізотретиноїн, адапален
Ретиноїди викликають вигнання відкритих комедонів і мікрокіст. Вони також прискорюють розвиток запальних елементів і сприяють трансформації та відкриттю закритих комедонів.
- Фотостатеве старіння шкіри: третиноїн
Вплив третиноїну на ороговіння та десквамацію є корисним для лікування фотоіндукованого старіння шкіри. Тривале використання третиноїну стимулює шкірний синтез колагену, ангіогенез та потовщення епідермісу.
- Псоріаз: тазаротен
Терапевтична ефективність пов’язана з відновленням нормальної морфології шкіри, зменшенням маркерів запалення, зменшенням маркерів гіперплазії та аномальної диференціації епідермісу.
- Ураження шкіри саркоми Капоші: алітретиноїн
Його ефект лише місцевий, місцевий алітретиноїн не відіграє жодної ролі у профілактиці або лікуванні вісцеральних уражень при саркомі Капоші.
Ретиноїди для системного застосування
Зниження активності сальних залоз та зменшення їх розмірів.
- Важка екзема кисті: алітретиноїн
Регресія кількості та ступеня ураження.
- Псоріаз: ацитретин
Ацитретин, який застосовується окремо або в поєднанні з фототерапією, сприяє регресії уражень при лікуванні псоріазу.
- Шкірна лімфома: бексаротен
Механізм дії бексаротину при лікуванні шкірної лімфоми до кінця не вивчений. In vitro бексаротен пригнічує ріст клітинних ліній пухлин гемопоетичного та епітеліального походження.
Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів
Актуальні ретиноїди
Після введення шкіри ретиноїди чинять кілька ефектів на епітеліальні тканини.
Сприятлива дія ретиноїдів на вугрі пояснюється зниженням згуртованості між клітинами в епідермісі та збільшенням оновлення клітин в епідермісі. Вільні рогові клітини евакуюються шкірним салом до поверхні шкіри, що запобігає утворенню рогової пробки.
Тазаротен - це проліки, яке перетворюється в кислу, активну та вільну форму (тазаротенова кислота) шляхом дисоціації ефіру в шкірі. Механізм дії тазаротену при псоріазі до кінця не вивчений.
- Алітретиноїн
Механізм дії алітретиноїну при місцевому лікуванні уражень саркоми Капоші, пов’язаних зі СНІДом, до кінця не вивчений. Його ефективність можна пояснити здатністю алітретиноїну пригнічувати ріст клітин саркоми Капоші in vitro.
Ретиноїди для системного застосування
Дія системного ізотретиноїну при важких вуграх до кінця не вивчена. Це спричиняє зменшення активності сальних залоз та зменшення їх розмірів. Ізотретиноїн також надає протизапальну дію на шкіру.
- Важка екзема кисті: алітретиноїн
Алітретиноїн зв'язується як з рецепторами сімейства RAR, так і з рецепторами сімейства RXR. Він має протизапальну та імуномодулюючу дію, зменшує розвиток Т-лімфоцитів та антигенпрезентаційних клітин. Він має мінімальний вплив на вироблення шкірного сала.
- Псоріаз: ацитретин
Механізм дії ацитретину при псоріазі до кінця не вивчений. Він нормалізує процеси проліферації клітин, диференціювання та ороговіння епідермісу, його дія є лише симптоматичною.
- Шкірна лімфома: бексаротен
Механізм дії бексаротену при лікуванні шкірної лімфоми до кінця не вивчений. In vitro бексаротен пригнічує ріст клітинних ліній пухлин гемопоетичного та епітеліального походження.
Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики
Актуальні ретиноїди
Після шкірного введення ретиноева кислота залишається по суті в епідермісі, менше 10% введеної кількості досягне системного кровообігу. Невелика кількість, що всмоктується після місцевого введення, метаболізується в печінці та виводиться через жовчовивідні та сечовивідні шляхи.
Ретиноїди для системного застосування
Низький і мінливий
Удвічі більше їжі
Низький і мінливий
Удвічі більше їжі
10:00 для 4-оксоалітретиноїну
Збільшена дієтою
60 год для 13-цис-ацитретину
Джерело мінливості відповіді
Ретиноїди для системного застосування
Біодоступність ретиноїдів для системного застосування сильно варіюється і їй сприяє дієта. Прийом їжі з високим вмістом жиру може подвоїти вплив ретиноїду.
Одночасне застосування інгібітора CYP3A4, такого як кетоконазол, CYP2C9, такого як міконазол, або CYP2C8, такого як гемфіброзил, підвищує концентрацію алітретиноїну в плазмі крові і його слід розглянути для зменшення дози.
Ризиковані або недоцільні ситуації
Актуальні ретиноїди
Черезшкірне проходження ретиноїдів пероральним шляхом є низьким, і ризик розвитку вад розвитку не продемонстровано. Однак, якщо під час лікування виявляється вагітність, її слід припинити.
Ретиноїди для системного застосування
Ретиноїди є тератогенними, слід уникати вагітності протягом усього лікування і до остаточного виведення препарату та його метаболітів (через 4 тижні після припинення лікування).
Слід бути особливо обережним у пацієнтів з депресією в анамнезі.
Запобіжні заходи щодо використання
Актуальні ретиноїди
Пацієнтам слід уникати перебування на сонці. У разі виняткового перебування на сонці лікування місцевими ретиноїдами може бути тимчасово призупинено.
Пацієнтам слід уникати попадання в очі, рот, ніздрі та слизові оболонки.
Лікування слід припинити, якщо виникає подразнення шкіри.
Системні ретиноїди
Пацієнти не повинні здавати кров під час лікування.
Слід уникати інтенсивного перебування на сонці або ультрафіолетового випромінювання.
Пацієнти не повинні приймати вітамін А чи інші ретиноїди через ризик гіпервітамінозу А.
З огляду на тератогенну природу ізотретиноїну, з 1997 року у Франції діє Програма запобігання вагітності (ППГ), і з моменту її реалізації проводиться спеціальний моніторинг. Ця програма передбачає, що рецепти та відпускання здійснюються лише за пред'явленням картки пацієнта та за таких умов:
отримання договору про догляд та контрацепцію та видача заповненого досьє пацієнта до першого призначення;
проведення лабораторного тесту на вагітність з негативним результатом протягом 3 днів до кожного призначення та 5 тижнів після закінчення лікування;
рецепт обмежений одним місяцем лікування;
доставка протягом 7 днів з моменту призначення рецепта;
доставка після перевірки всієї обов’язкової інформації, яка відображатиметься в журналі пацієнта (бланк договору про догляд та контрацепцію заповнений та підписаний пацієнтом, дата та результат негативного серологічного тесту на вагітність);
згадування дати пологів в картці пацієнта.
Посібник із призначення перорального ізотретиноїну з викладенням необхідних запобіжних заходів доступний на веб-сайті ANSM.
Побічні ефекти
Актуальні ретиноїди
Найпоширенішими побічними ефектами шкірних ретиноїдів є еритема та сухість шкіри. Ці ефекти можуть бути тимчасовими та зменшуватися шляхом переривання лікування або розподілу прийому.
Ретиноїди піддаються ризику реакції світлочутливості.
Ретиноїди для системного застосування
Найпоширенішими побічними ефектами є сухість слизових оболонок (включаючи кон’юнктивіт, ксерофтальмію, хейліт) та шкіри. Ці ефекти залежать від дози.
Ретиноїди піддаються ризику реакції світлочутливості.
Вплив ретиноїдів під час вагітності пов'язаний з високим ризиком розвитку серйозних вад розвитку плода.
Повідомлялося про психічні побічні ефекти, тривожність, зміна настрою, депресію, психотичні прояви, суїцидальні наміри. Ці ефекти можуть зберігатися і після припинення лікування.
Повідомлялося про порушення ліпідного обміну, які можуть призвести до гострого панкреатиту, підвищення рівня трансаміназ або навіть гепатиту.
Лікування бексаротеном було пов’язане з дуже частою появою гіпотиреозу.
Моніторинг ефектів
Ретиноїди для системного застосування
Переконайтесь, що пацієнт застосовував принаймні один, а бажано два, ефективні методи контрацепції принаймні протягом 4 тижнів до початку лікування.
Щомісячна доза дозування рівня ХГЧ у плазмі крові призначається щомісяця: рецепт підлягає негативному тесту на вагітність. Тест на вагітність повинен бути проведений протягом 3 днів з моменту призначення нового рецепту. Відпуск фармацевтом повинен бути здійснений не пізніше 7 днів після призначення рецепта.
Якщо вагітність настає у жінки, яка отримує системний ретиноїд, лікування слід негайно припинити.
- Психічні розлади
Контролюйте виникнення змін настрою, вербалізації думок про самогубство, агресивності під час лікування.
- Порушення ліпідного обміну
Визначення ліпідів та трансаміназ у сироватці крові (натще) до лікування, через місяць після початку лікування та кожні 3 місяці після цього.
Зменште дозу або припиніть лікування, якщо трансамінази зростають, не маючи можливості контролю.