Ретт (синдром) Інсерм - Від науки до здоров’я

Підзаголовок

Важка та прогресуюча інтелектуальна вада, виключно жіноча

Синдром Ретта - рідкісне захворювання, яке погіршує розвиток центральної нервової системи (ЦНС). Це проявляється швидким регресом здобутків через 6 - 24 місяці нормального розвитку. Хворі дівчинки мають важкі інтелектуальні вади та мають численні ускладнення, включаючи проблеми з диханням та серцево-судинною системою. На сьогодні комплексне лікування симптомів дозволяє їм жити десятки років. Дослідження навіть дають надію, що одного разу захворювання буде вилікувано за допомогою генної терапії.

  • науки

Час читання

15 хвилин

Останнє оновлення

10.02.20

Файл створений у співпраці з Лораном Віллардом та Жаном-Крістофом Ру, підрозділ 1251 Inserm/Aix Marseille University, Marseille Medical Genetics Center (MMG), Marseille

Розуміння синдрому Ретта

Синдром Ретта є серйозним неврологічним розладом, спричиненим мутацією, що впливає на ген, розташований у Х статевій хромосомі. Цей синдром не обов'язково є сімейним: мутація відсутня у батьків, вона випадково з'являється в одній з гамет на час запліднення.

Хвороба вражає лише дівчаток, хоча деякі клінічно пов’язані захворювання, які називаються Rett like, можуть вражати і хлопчиків. Захворювання найчастіше з’являється між 6-м і 24-м місяцями дитини, після нормального розвитку протягом перших місяців життя.

Синдром Ретта вражає 1 із 10-15000 народжень, що представляє 40-50 нових хворих дітей щороку у Франції та 9000 у всьому світі. Захворювання відповідає 2 - 3% усіх випадків глибокої інтелектуальної недостатності та 10% випадків, про які повідомляється у жінок.

MECP2, непрацюючий провідник

Генетичне походження захворювання було продемонстровано в 1999 році: у 95% дітей, уражених цим синдромом, це пов'язано з мутацією гена MECP2. У решти 5% мутація може бути присутня в інших генах (CDKL5, FOXG1 ...), що призводить до синдрому Ретта Лайка. Тим не менше, у 2% випадків мутація не демонструється.

З часу відкриття гена MECP2 досліджена роль білка, коду якого він кодує: він є дуже важливим модулятором експресії кількох сотень генів у нашому геномі. Білка MECP2 дуже багато в мозку, де його концентрація в тисячу разів перевищує концентрацію інших факторів транскрипції. Він також міститься в інших тканинах організму, в меншій кількості. На рівні нервової тканини, білок MECP2 забезпечує гармонійне функціонування нейронів, а також інших клітин, таких як гліальні клітини. При синдромі Ретта мутація гена зробить білок непрацездатним. Тоді нервова система не зможе нормально функціонувати.

Мутації MECP2, MECP2-патій та синдромів Rett Like

Лише половина пацієнтів з мутацією гена MECP2 уражена синдромом Ретта. В інших, наявні генетичні зміни викликають неврологічні розлади різного ступеня тяжкості. Всі ці захворювання, що впливають на роботу мозку та мають загальний генетичний компонент, згруповані під цим терміном MECP2-патіє. Їх різноманітність підкреслює ключову роль MECP2, справжнього провідника організації центральної нервової системи. Досконале розуміння його ролі в організмі буде корисним не тільки для ведення пацієнтів з MECP2-патологіями, але це також повинно принести користь пацієнтам, які страждають на інші захворювання мозку та всі неврології.

Крім того, в деяких випадках Х-хромосома може мати дві або три копії гена MECP2, а не лише одну. Це називається синдром дублювання, пов’язана з надмірною експресією білка, що також призводить до інтелектуальної недостатності та рухових розладів. Це спостереження дає змогу припустити, що кількість MECP2, що знаходиться в тканинах, має бути точно регульоване: воно не повинно бути ні занадто низьким, ні занадто високим, щоб забезпечити належне функціонування нейрональної тканини.

Нарешті, існують атипові форми синдрому Ретта, які мають певні клінічні подібності, але які не пов’язані з мутацією гена MECP2. Деякі з них пов’язані з мутаціями в генах CDKL5 або FOXG1. Ці патології називаються Rett Like синдроми.

Глибока вада раннього та прогресивного початку

У своїй типовій формі синдром Ретта з’являється після перших кількох місяців життя, протягом яких розвиток дитини є нормальним. Потім дівчина бачить, як її розвиток мозку, ріст, вивчення мови та психомоторні навички (ходьба, координація) припиняються та занепадають протягом декількох місяців до декількох років, а потім стабілізуються. Дитина презентує значний поліхендикап з важкою інтелектуальною вадою, супроводжується:

  • стереотипні та повторювані рухи руками
  • проблеми з диханням (гіпервентиляція або апное)
  • епілепсія
  • спастичність (скута постава і мимовільні спазми)
  • сколіоз ....

Дитина втрачає інтерес до соціальних взаємодій і більше не стежить за людьми чи предметами очима, навіть якщо згодом ці прояви можуть зазнати певного поліпшення. У 50% випадків вона не ходить і іноді втрачає здатність сидіти. Часто існують розлади ковтання, що сприяють появі недоїдання.

Дитина живе так роками, навіть десятиліттями. Хвороба не смертельна, але є кардіореспіраторні або харчові ускладнення які часто скорочують тривалість життя пацієнтів.

На практиці, тяжкість захворювання неоднорідна завдяки активації Х-хромосоми, епігенетичного механізму, що виникає у дівчаток до народження, внутрішньоутробно. Цей механізм спрямований на забезпечення еквівалентної дози генів у дівчаток (у яких є дві Х-хромосоми) та у хлопчиків (у яких лише одна): на практиці одна з двох Х-хромосом інактивується в кожній клітині організму. Наприклад, при синдромі Ретта кожен пацієнт є «мозаїкою» клітин, які експресують ту чи іншу копію (нормальну або мутовану) гена MECP2. Отже, тяжкість асоційованих симптомів залежить від частки клітин, що експресують мутований білок MECP2, порівняно з клітинами, що експресують нормальний білок.

Використовуйте генетику для підтримки клінічного діагнозу

Діагноз грунтується насамперед на наявності ряду типових симптомів захворювання, представлених вище та визначених Консорціумом RettSearch у 2010 році, за відсутності пошкодження мозку, спричиненого травмою, нейрометаболічною хворобою або важкою інфекцією.

Для підтвердження діагнозу систематично проводяться генетичні тести. Мутація гена MECP2 шукається в геномі дитини за допомогою простого аналізу крові. З появою високопродуктивного секвенування тепер можна одночасно шукати мутації в генах, що беруть участь в інших типах інтелектуальних вад, або у появі епілептичних явищ. Таким чином, доступні засоби для проведення диференціального діагнозу. Ось як ми можемо також ідентифікувати надмірно рідкісну мутацію генів CDKL5 та FOXG1.

Лікуйте симптоми

Незважаючи на інтенсивність спеціальних досліджень, в даний час не існує спеціального лікування синдрому Ретта. Лікування та підтримка, які зараз пропонуються пацієнтам, оптимізують їх психомоторний та соматичний розвиток, управляють розладами, пов'язаними із синдромом (травної, дихальної, кісткової ...) та покращують якість їх життя.

Для цього управління поєднує фармакологічні методи лікування (лікування епілепсії, ламкості кісток, розладів сну, гастроезофагеального рефлюксу тощо) та немедикаментозне лікування (фізіотерапія, логопедія, ерготерапія, профілактика недоїдання тощо).

Проблеми дослідження

Завдяки потужній мобілізації асоціацій пацієнтів та висвітленню цієї хвороби в міжнародних ЗМІ дослідження щодо синдрому Ретта отримали значне фінансування. Незабаром можуть з’явитися терапевтичні нововведення, навіть якщо ми повинні залишатися обережними щодо результатів різних підходів, що розробляються в даний час.

В основному розглядаються два типи підходів до лікування цієї хвороби:

  • Фармакологічні підходи

Вони спрямовані на полегшення симптому або полегшення труднощів, з якими стикається пацієнт за допомогою медикаментозного лікування. це є симптоматичне лікування.

Дезипрамін, який модулює певні нейромедіатори, був, наприклад, предметом клінічних досліджень для поліпшення дихальної функції, яка особливо порушена при захворюванні. Наразі перші результати французьких досліджень неоднозначні, оскільки існує сильна неоднорідність відповідей від одного пацієнта до іншого при одній і тій же введеній дозі. Однак інші молекули з подібним механізмом дії (наприклад, міртазапін) слід оцінити найближчим часом.

  • Підходи до генної терапії

Досі експериментальний підхід до генної терапії може забезпечити поліпшення або навіть остаточне лікування хвороби. Принцип полягає вввести функціональну копію гена MECP2 у уражені нейрони, щоб він назавжди замінив дефектну копію.

Для доставки функціонального гена в хворих клітинах потрібен вектор, який забезпечить його транспорт. А для досягнення нейронів центральної нервової системи необхідно використовувати вектор, здатний проходити гематоенцефалічний бар’єр (ВВВ). Для підвищення ефективності підходу розглядається тимчасове збільшення проникності цього бар'єру під час лікування, використовуючи фізичні методи, такі як сонопорація ультразвуком.

У мишей введення гена MECP2 за допомогою генної терапії забезпечує значне полегшення симптомів у молодих тварин. Однак цей ефект є менш значним, якщо лікування проводиться на літніх мишах, у яких захворювання добре встановлене, і це складнощі, які необхідно подолати, щоб сподіватися на клінічне застосування у дітей. Крім того, майбутні клінічні випробування генної терапії повинні прояснити питання про рівні MECP2, яких слід досягти в контексті, коли пацієнти мають неоднорідну експресію нормального гена (пацієнти, які отримують мозаїку): підхід повинен уможливити введення гена препарату. клітини, що експресують мутований варіант.

Інші суміжні підходи більше не спрямовані на введення нормального гена в хворі клітини, а на реактивацію там інактивованої Х-хромосоми: вони називаються "Наближається реактивація Х-хромосоми".

Нарешті, корекція мутації завдяки молекулярним ножицям Crispr/Cas9 вивчається. Цей підхід все ще створює певну кількість технічних труднощів, зокрема для націлювання на клітини, які насправді мають мутований варіант.