Ревматологічна подагра - Швейцарський медичний журнал
резюме
Подагру слід вважати системним та хронічним захворюванням з потенційно важкими наслідками. Гіперурикемія, ймовірно, є незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань, принаймні у осіб високого ризику. Однак сучасні дані ще не виправдовують лікування безсимптомної гіперурикемії. Нарешті, якщо алопуринол залишається єдиним основним способом лікування, який зараз доступний у Швейцарії, проводяться оцінки нових молекул, таких як фебуксостат та пегільована уриказа.
Вступ
Можливо, здається парадоксальним обрати предметом терапевтичного придбання хворобу, описану ще з часів Гіппократа, і для якої медикаментозне лікування все більше обмежується. Тим не менш, важливо по-новому поглянути на подагру, її лікування та лікування у світлі нових доступних даних.
Гостра подагра, хронічна подагра та гіперурикемія
Подагра - найпоширеніший запальний артрит у чоловіків після сорока років. За останні тридцять років його захворюваність і поширеність зросли більш ніж удвічі. 1 Це збільшення, безумовно, пов’язане зі збільшенням ожиріння та метаболічним синдромом, ймовірно, внаслідок стимулюючого впливу інсуліну на реабсорбцію сечової кислоти в проксимальних канальцях.
Хоча класично поділяється з освітніх причин на чотири різні стадії, починаючи від безсимптомної гіперурикемії та подагричної подагри, подагра є континуумом між цими різними стадіями, всі з яких мають гіперурикемію як спільний знаменник. Подагра насправді є системним та хронічним захворюванням.
Ця хронічна природа є наслідком неконтрольованої гіперурикемії та накопичення відкладень уратів з часом. Остання стадія, подагрична подагра, проявляється хронічним та деформуючим поліартикулярним артритом, пов’язаним з більш-менш повсюдними відкладеннями уратів та, можливо, додатковим ураженням нирок. Однак для клініциста важливо визнати, що стадія гострого нападу та безсимптомні вільні інтервали між судомами представляють лише аспекти одного захворювання з постійною гіперурикемією та тривалими відкладеннями кристалів тканин.
Навіть перша стадія безсимптомної гіперурикемії, що характеризується високим рівнем уратів крові без клінічних проявів, сама по собі вже є патологічною. У цей період гіперурикемія може призвести до утворення кристалів уратів, які безшумно осідають в організмі. Однак гіперурикемія може зберігатися протягом місяців або років до першого клінічного прояву, а у деяких пацієнтів навіть не розвивається симптоматична подагра. Отже, на даний момент на цій фазі не пропонується лікування, яке все ж може змінитися в найближчі роки, враховуючи нові дані про гіперурикемію та серцево-судинні захворювання.
Гіперурикемія та серцево-судинні захворювання
Гіперурикемія чітко пов’язана з метаболічним синдромом та гіпертонічною хворобою. Метаболічний синдром виявляється майже у 76% пацієнтів з подагричним артритом, і зв'язок між гіпертонією та гіперурикемією був описаний ще в 1966 році. Половина нелікованих пацієнтів з гіпертонічною хворобою мають гіперурикемію - відхилення від норми, яке може передувати гіпертонії та корелює зі значеннями артеріального тиску у пацієнтів з первинною гіпертензією. 1 Питання полягає в тому, чи є гіперурикемія сама по собі незалежним фактором ризику.
Нарешті, останні дослідження на тваринах підкреслили цей можливий зв’язок між гіперурикемією та гіпертонією. Люди є єдиними ссавцями, поряд з деякими великими мавпами, які виявляють значний рівень сечової кислоти в сироватці в результаті мутації урикази, ферменту, який каталізує окислення сечової кислоти до алантоїну. Помірно переконлива гіпотеза, яка переважала до сьогоднішнього дня, полягає в тому, що ця мутація, викликаючи підвищення рівня сечової кислоти, відіграла селективну роль у доісторичної людини завдяки своїм антиоксидантним властивостям. Недавні дослідження на щурах показали, що помірний рівень гіперурикемії дозволяє ниркам підтримувати кров'яний тиск за умов виснаження солі, що є більш привабливою селективною гіпотезою. 4 Ця користь, однак, має свою ціну, оскільки у цих щурів, що розвиваються гіпертонічну хворобу основного типу на нормально-сольовій дієті.
Лікування
Насправді немає нічого нового. НПЗЗ, колхіцин та стероїди залишаються методами лікування гострих нападів подагри, причому вибір насамперед ґрунтується на протипоказаннях, представлених пацієнтом. Якщо призначено для DMARD (два-три гострі напади подагри за один-два роки, тофус, нирковий літіаз або ерозія кісток), залишається доступним лише алопуринол, інгібітор ксантиноксидази. Справді, бензбромарон (Desuric ®) був виведений з ринку у 2003 році через випадки смертельного гепатиту та пробенециду, іншого урикозурику, який більше не доступний на основі співчуття та не відшкодовується основним страхуванням.
Однак деякі пацієнти не реагують або не переносять алопуринол, особливо через шкірні побічні ефекти. Дієта та лозартан лише зменшують сечову ацидемію приблизно на 15%, а тому залишаються обмеженими альтернативами. На щастя, найближчим часом мають з’явитися нові методи лікування.
Фебуксостат - це новий, непуриновий, пероральний селективний інгібітор ксантиноксидази. На відміну від алопуринолу, фебуксостат вибірково пригнічує ксантиноксидазу, не впливаючи на інші ферменти в метаболізмі пуринів та піримідинів. Метаболізуючись переважно печінкою, його також можна вводити пацієнтам з нирковою недостатністю без коригування дозування. Однак коригування дози не потрібно у випадках легкої та помірної дисфункції печінки. Дослідження in vitro показали, що ця молекула є потужним лігандом та інгібітором ксантиноксидази і що вона викликає значне та залежне від дози зниження рівня сечової кислоти.
У 2005 р. Було опубліковано рандомізоване контрольоване дослідження фази II, що оцінює ефективність та безпеку фебуксостату у 153 пацієнтів із подагрою. ні в одного з пацієнтів, які отримували плацебо, але у 56%, 76% та 94% пацієнтів, які приймали фебуксостат 40 мг, 80 мг та 120 мг, відповідно. Частота побічних ефектів (біль у животі, діарея та порушення печінкової проби) була однаковою у всіх чотирьох групах. Два інших відкритих дослідження фази II продемонстрували ефективність, безпеку та безпеку протягом двох років фебуксостату у пацієнтів із подагрою. 6,7 Зверніть увагу, що одне з досліджень проводилось у пацієнтів з непереносимістю алопуринолу. Нарешті, фебуксостат у дозі 80 або 120 мг на добу порівнювали зі стандартною дозою 300 мг алопуринолу у дослідженні фази III, в якому брали участь 760 пацієнтів, які страждають на подагру з урикемією М 707 ммоль/л. 8 Значно більша кількість пацієнтів, які отримували фебуксостат, незалежно від дози, досягла і підтримувала рівень урикемії нижче 530 ммоль/л.
Гіперурикемія, що виникає в результаті мутації урикази, використання цього ферменту виглядає як просте та елегантне рішення. Уриказа каталізує окислення сечової кислоти до алантоїну, який у п’ять-десять разів розчинніший, ніж сечова кислота, і тому швидко виводиться нирками. Самородна уриказа, очищена від Aspergillus flavus і роками періодично застосовується при подагрі верхнього вуха, більше не доступна. 9 Цей ферментний препарат був дуже антигенним, і повторне введення могло спричинити важкі алергічні реакції аж до анафілактичного шоку.
Нарешті, ковалентне приєднання поліетиленгліколю до терапевтичних білків призводить до зменшення їх антигенності та подовження періоду напіввиведення. Ця технологія нещодавно була застосована до урикази кандиди, яка використовується, вираженої в кишковій паличці. 12 Безпека та ефективність цієї молекули була продемонстрована на невеликій групі пацієнтів із подагрою в контексті дослідження фази I, що триває. 13
Висновок
Подагра - це системне та хронічне захворювання, захворюваність якого постійно зростає. Якщо безсимптомна гіперурикемія ще не лікується, слід розпочати ефективне та хронічне лікування гіперурикемії, як тільки хвороба починається з декількох повторних нападів, щоб уникнути потенційно важких наслідків. Аллопуринол залишається єдиним зареєстрованим гіпоурикемічним засобом, проте незабаром мають бути доступні нові методи лікування.