Ризики хронічної обструктивної хвороби легенів та переваги лікування тестостероном -
резюме
Втрата м’язової маси при хронічній обструктивній хворобі легенів (ХОЗЛ) є загальним явищем. Це пов’язано з поганою толерантністю до фізичних вправ та збільшенням захворюваності та смертності. Однією з причин було б зниження рівня тестостерону. У пацієнтів із ХОЗЛ вивчали прийом тестостерону окремо або в рамках мультимодального втручання, включаючи дихальну реабілітацію та управління харчуванням. Результати позитивні щодо м’язової маси та сили, але менш важливі щодо фізичної витривалості та дихальних показників. Очікуючи масштабних досліджень для кращого уточнення оптимальної дози та тривалості, це лікування слід розпочинати та проводити або у пацієнтів із доведеним гіпогонадизмом, або у спеціалізованих мультидисциплінарних групах.
Вступ
Рівень тестостерону знижується з віком як у чоловіків, так і у жінок. Деякі звички способу життя (фізичні вправи, куріння) та надмірна вага також впливають на рівень тестостерону в крові. 1 Тестостерон виявляється особливо низьким при деяких хронічних захворюваннях, включаючи хронічну обструктивну хворобу легень (ХОЗЛ). 2 За останні десять років користь терапії гормональним тестостероном (ТГТ) вивчалася при лікуванні ХОЗЛ. Метою цієї статті є розглянути взаємозв'язок між тестостероном та ХОЗЛ, а також ризики та переваги ЗГТ у цьому контексті.
ХОЗЛ, втрата м’язової маси та тестостерону
Одне дослідження пацієнтів із ХОЗЛ вдома показало, що 20% з них мали недостатню вагу; 47% мали випадкові втрати ваги за останні шість місяців. 3 Інше дослідження показало, що 40-50% пацієнтів з дуже важкою ХОЗЛ (максимальний об'єм видиху в секунду (ОФВ1) 4. Насправді втрата ваги, пов'язана з прогресуванням ХОЗЛ, в основному стосується ММ. 5 Біопсія м'язів у пацієнтів з ХОЗЛ аномалії в аеробних ферментах гліколізу, 6 зменшення густини волосся, фракції клітковини I та товщини м'язових волокон.7 Фізичне декондиціонування, гіпотрофія, підвищений катаболізм білка під час загострень та системного запалення, зі збільшенням запальних цитокінів, беруть участь у виникненні цих структурних та біохімічні зміни в м'язовій тканині. Зокрема, збільшення запальних цитокінів (фактор некрозу пухлини -α (TNF-α), інтерлейкін 1, інтерлейкін 6, інтерлейкін 8, інтерферон γ) супроводжується індукцією шляху убиквітин-протеасома, як а також збільшення стресу o ксидатив, що бере участь у цьому катаболічному стані. 5.8
Окрім цього стану гіперкатаболізму, спостерігається також зменшення анаболічних гормонів, таких як гормон росту та тестостерон, що може сприяти втраті ММ. 8 У загальній популяції низький рівень тестостерону корелював зі зниженням м’язової маси та сили. 1 Тестостерон збільшує синтез м’язових білків, пригнічує проліферацію адипоцитів і стимулює клітину супутникових м’язових клітин. Крім того, він пригнічує вироблення лептину та стимулює вироблення греліну, який сам стимулює вироблення гормону росту, який також може брати участь у впливі тестостерону на м’язи. 5
До 50% чоловіків із ХОЗЛ мають рівень тестостерону нижче нормального. 2 Це зменшення є переважно центральним (гіпоталамо-гіпофізарна). 9 Здається, це корелює з тяжкістю ураження легенів та гіпоксією, яка сама по собі пов'язана з низьким рівнем лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). 10 Одне дослідження навіть показало покращення рівня тестостерону після безперервної терапії киснем протягом місяця. Крім того, тривале лікування системними кортикостероїдами зменшує синтез тестостерону та спричиняє зміни у відповіді гіпофіза на гонадотропін, що призводить до його зниження, а також зниження рівня ЛГ. Нарешті, взаємозв'язок між ХОЗЛ та низьким рівнем тестостерону може бути опосередкований впливом TNF-α на вісь гіпоталамус-гіпофіз-яєчка. 10
Гормональне лікування тестостероном (або його похідними) під час ХОЗЛ
Обгрунтування ЗГТ в контексті ХОЗЛ базується на його потенційній вигоді від ММ; зменшення ММ при ХОЗЛ дійсно корелює з поганою переносимістю фізичних вправ та високою смертністю. 12
Дослідження серед загальної популяції показують зменшення жиру в організмі та збільшення ММ після ЗГТ. Багато роботи також свідчить про позитивний вплив ЗГТ на м’язову силу та функціональний рівень (ходьба, діяльність у повсякденному житті), але результати менш узгоджені. 13 У пацієнтів із ХОЗЛ дослідження з аналогами тестостерону (нандролон або станозол) показали збільшення ММ, але незначний вплив на піковий тиск вдиху або на шість- та дванадцять хвилин тестів ходьби (таблиця 1). 14-16 Інше дослідження показало, що введення внутрішньом'язового (ІМ) тестостерону протягом 26 тижнів без супутньої дихальної реабілітації збільшувало ММ. Однак жодного поліпшення не було зафіксовано при проведенні шестихвилинного тесту на ходьбу або показників якості життя (Таблиця 1). 17
Короткий зміст різних андрогенних протоколів лікування у пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легень
Касабурі та ін. вводили ІМ тестостерон у трирукому рандомізованому дослідженні (ТГТ/фізичні вправи; лише ТГТ, лише фізичні вправи) у чоловіків з ХОЗЛ та рівнем нижче 400 нг/дл в рамках програми респіраторної реабілітації (табл. 1). У пацієнтів, які отримували тестостерон, із супутньою програмою вправ на резистентність або без неї, спостерігалося значне збільшення ММ. Сила м’язів найбільше зросла у групі “тестостерон + вправи”. Збільшення м'язової сили було однаковим у групах "лише тестостерон" та "плацебо + вправи". Нарешті, толерантність до фізичних навантажень покращили лише в групі «тестостерон + фізичні вправи». 12
В одному багатоцентровому рандомізованому дослідженні застосовувалось мультимодальне втручання, що включало програму фізіотерапії з вправами на витривалість та стійкість, управління харчуванням та пероральне введення тестостерону ундеканоату (2 х 80 мг на добу для чоловіків та 2 х 40 мг на добу для жінок ) проти контрольної групи, яка має лише терапевтичну освіту (табл. 1). Це потрійне втручання застосовували впродовж трьох місяців у 122 хворих із хронічною дихальною недостатністю, більшість з яких страждали на ХОЗЛ. Автори повідомили про переваги в м'язовій масі та силі, а також про витривалість, але не про шестихвилинний тест, який був основним результатом дослідження. Значне поліпшення якості життя спостерігалося лише у жінок. Нарешті, навіть незважаючи на те, що ризик госпіталізації був однаковим у двох групах, смертність на кінець 450-денного спостереження була значно нижчою в групі з втручанням, в аналізі за протоколом. Профіль безпеки лікування тестостероном систематично оцінювався і не виявив значних побічних ефектів. 18
На закінчення, сучасні дослідження показують, що ТГТ у пацієнтів із ХОЗЛ має подібний ефект до вправ на опір (збільшення м’язової маси та сили), з меншим впливом на фізичну витривалість та працездатність. Однак визнано, що м’язові ефекти тренувань з опору також корисні для пацієнтів з ХОЗЛ. Крім того, респіраторні тести, такі як вимірювання максимального тиску на вдиху ротом або носовим шляхом, тісно пов'язані з співпрацею пацієнта і важко стандартизувати. Нарешті, відсутність однорідності досліджень в даний час унеможливлює коментування профілю пацієнта з ХОЗЛ, який буде краще реагувати на анаболічне лікування, а також індексів спостереження та оптимальної тривалості лікування. Щоб відповісти на ці запитання, потрібні перспективні дослідження, триваліші та більші.
Терапевтична безпека
Даних про безпеку ЗГТ у конкретному контексті ХОЗЛ мало. Важко екстраполювати дані, отримані від пацієнтів з гіпогонадією на ТГТ, до пацієнтів з ХОЗЛ. Насправді, більшість робіт з ХОЗЛ розглядали тестостерон як фармакологічне лікування, а не як замінник (у більшості пацієнтів, які брали участь у цих дослідженнях, не спостерігався гіпогонадизм), і це порівняно коротко. Однак лікарі, які бажають призначити ЗГТ, повинні знати про протипоказання до такого лікування (табл. 2), ризики (гематологічні, серцево-судинні, простати, апное уві сні) та подальші процедури (табл. 3). Ризик печінкової токсичності при певних складах, таких як флоксиместерон, пероральний метилтестостерон (не продається у Швейцарії) та ІМ тестостерон ундеканоат (Небідо), вимагає моніторингу печінкових ферментів (таблиця 3).
Протипоказання до андрогенної терапії у пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легень
Поліцитемія
ТГТ викликає дозозалежне підвищення гемоглобіну. Здається, вік є найважливішим фактором ризику. Введення ІМ також корелює з вищими рівнями гемоглобіну. Ризик у конкретному контексті ХОЗЛ вивчений недостатньо. Відомо, що пацієнти з супутніми захворюваннями, пов’язаними з підвищеним гематокритом, такими як хронічна дихальна недостатність, мають вищий ризик розвитку поліцитемії. Тому регулярний моніторинг гемоглобіну є важливим для цих пацієнтів (табл. 3). 19
Терапевтичний моніторинг, який слід розглянути у разі гормонального лікування тестостероном (ТГТ) та дії, які слід вжити відповідно до отриманих результатів
Рак простати
Давніші дослідження передбачали підвищений ризик раку передміхурової залози у пацієнтів на ЗГТ. З тих пір переважна більшість досліджень, включаючи нещодавній мета-аналіз, не показали зв'язку між рівнем тестостерону та ЗГТ у плазмі крові та виникненням раку передміхурової залози. 19,21 Це було навіть у пацієнтів з раком в анамнезі, які отримували радикальну простатектомію, променеву терапію або брахітерапію. 1
Ризик розвитку раку простати ніколи спеціально не вивчався у пацієнтів з ХОЗЛ. Залежно від стадії респіраторного захворювання та тривалості життя пацієнта рекомендується систематичний клінічний моніторинг та специфічний антиген простати (PSA) (табл. 3).
Серцево-судинний ризик
Взаємозв'язок між ТГТ та підвищеним серцево-судинним ризиком незрозумілий. Недавнє дослідження у немічних чоловіків похилого віку показало більше серцево-судинних подій у групі тестостерону, ніж у групі плацебо. 22 Для інших низький рівень тестостерону корелював із збільшенням маркерів атеросклерозу (жорсткість артерій та товщина інтими-середовища), вищим ризиком розвитку аневризми аорти, ішемічної хвороби серця та ішемічного інсульту. Крім того, кілька досліджень приписують тестостерону прямі антиангінальні властивості. Нарешті, низький рівень тестостерону корелював з вищим ризиком розвитку метаболічного синдрому. 1,19 Ми не маємо конкретних даних для пацієнтів з ХОЗЛ, деякі з них вже мають вищий серцево-судинний ризик, ніж загальна популяція.
Висновок
Введення тестостерону в контексті ХОЗЛ є привабливим варіантом. Сучасні дані підтверджують використання тестостерону або в рамках мультимодального втручання (ЗГТ-реабілітація та управління харчуванням), або у перевіреному гіпогонадизмі. Однак терапевтичні методи (показання, спостереження, тривалість лікування), а також специфічний терапевтичний ризик у цих пацієнтів залишаються недостатньо вивченими.
Стратегія пошуку та критерії вибору для пошуку Medline
Дані, використані для цього огляду, були визначені шляхом пошуку статей, опублікованих англійською чи французькою мовами без обмеження часу. Двома основними ключовими словами, використовуваними для пошуку, були "тестостерон" та "легенева хвороба". Вони застосовувались для досліджень з обмеженням спочатку на "заголовок" статті, потім на "заголовок/реферат".
Практичні наслідки
> Зниження рівня тестостерону характерне для пацієнтів з важкою хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), і його слід шукати, особливо у випадках саркопенії або ознак гіпогонадизму
> Введення тестостерону пацієнтам із ХОЗЛ рекомендується у випадках доведеного гіпогонадизму
> Введення тестостерону пацієнтам із ХОЗЛ вивчали в спеціалізованих мультимодальних процедурах, що дало позитивні результати. Як тільки умови будуть чітко визначені, це може бути частиною лікування ХОЗЛ у майбутньому
Бібліографія
Анотація
Виснаження м’язів часто зустрічається у хворих на ХОЗЛ і пов’язане зі зниженням толерантності до фізичних навантажень, вищою захворюваністю та смертністю. Однією з потенційних причин є низький рівень тестостерону в сироватці крові, який часто спостерігається при ХОЗЛ. Різні дослідження досліджували вплив введення тестостерону окремо або як частина комбінованих протоколів легеневої реабілітації та харчування. Тестостерон позитивно впливав на м’язову масу та силу, меншою мірою на фізичну витривалість та параметри дихання. У майбутніх дослідженнях слід краще визначити відповідне дозування та тривалість лікування. Тим часом тестостерон слід вводити хворим на ХОЗЛ з явним гіпогонадизмом або в мультидисциплінарних спеціалізованих програмах.