Рофлуміласт - фармацевтична критика - Інформація про Інтернет
Рофлуміласт
Рофлуміласт (Daxas®) рекомендується для перорального лікування хронічної обструктивної хвороби легенів.
Хімія/фармакологія
Рофлуміласт є селективним та конкурентним інгібітором фосфодіестерази типу 4 (PDE-4). Цей фермент, який каталізує перетворення циклічного аденозину 3 ', 5'-монофосфату (цАМФ) в неактивний аденозин 5'-монофосфат (АМФ), відбувається у запальних клітинах та клітинах легеневої тканини (бронхіальний епітелій, фібробласти та клітини гладкої мускулатури). . Індуковане рофлуміластом PDE-4 збільшує внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ, що, схоже, сприятливо впливає на запальні та інші процеси, що протікають при хронічній обструктивній хворобі легенів (ХОЗЛ). Рофлуміласт не має прямого бронхорозширювального ефекту. Механізм дії рофлуміласту подібний до механізму теофіліну (Unifyl® та ін.), Але він також менш конкретно інгібує інші фосфодіестерази. (1,2)
Фармакокінетика
Після прийому рофлуміласту для досягнення пікових рівнів у плазмі потрібно 1 година. Біологічна доступність становить 80%. Основним шляхом розпаду рофлуміласту є опосередковане окисленням CYP3A4- і CYP1A2, яке утворює N-оксид рофлуміласту. Цей метаболіт також є фармакологічно активним і суттєво сприяє ефекту, оскільки досягає значно вищої концентрації продукту в часі, ніж вихідна речовина. Рофлуміласт-N-оксид переважно деалкілюється через CYP3A4, а потім глюкуронізується. 70% остаточного виведення відбувається через нирки. Середній період напіввиведення рофлуміласту та рофлуміласту-N-оксиду становить 17 та 30 годин відповідно. "Загальне інгібування PDE-4" (концепція, заснована на математичній формулі, з якою в принципі виражається загальний вплив рофлуміласту плюс N-оксид рофлуміласту) збільшується на 20 - 90% при печінковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості; Це "загальне" інгібування PDE-4 "також дещо зростає у людей похилого віку та у жінок, тоді як у курців воно дещо знижується (2,3)
Клінічні дослідження
У дослідженні з визначенням дози, в якому брали участь 1411 людей, рофлуміласт тестували у двох дозах (250 або 500 мкг/день). Через 24 тижні була визначена перша друга здатність (ОФВ1) після бронходилатації: порівняно з плацебо різниця з нижчою дозою рофлуміласту становила +74 мл, з вищою дозою +97 мл. Якість життя також оцінювали за допомогою препарату «St. Респіраторна анкета Джорджа », опитувальник, який використовується для класифікації легеневих симптомів та наслідків обмежень у повсякденному житті за шкалою від 0 до 100; З клінічної точки зору 4 бали вважаються незначними, 8 балів помірними та 12 балами суттєвими. (4) У цьому дослідженні кількість балів зменшилась на 3,4 при меншій дозі рофлуміласту та на 3,5 при вищій і з плацебо на 1,8, що не означало суттєвої різниці. (5)
У 1513 людей показник ОФВ постбронходілататора суттєво змінювався з рофлуміластом (500 мкг/добу) порівняно з плацебо протягом одного року. Також була зафіксована частота загострень ХОЗЛ, що вимагала системного лікування стероїдами або госпіталізації; воно становило 0,86 загострень на людину-рік для рофлуміласту та 0,92 для плацебо, що не було суттєвим. (6)
У центрі клінічного тестування було два дослідження, які також тривали 1 рік. Вони слідували одному протоколу і були опубліковані разом. Всього було включено 3091 особу, у яких хронічна обструктивна хвороба легень була пов’язана з кашлем та мокротою та призвела до принаймні одного загострення у попередньому році. Якщо результати двох досліджень були зібрані, вийшла така картина: Перша-друга ємність перед інгаляцією бетаміметику збільшилася з 1010 до 1050 мл за допомогою рофлуміласту (500 мкг/добу) та з 1020 до 1011 мл при плацебо. Загострення із симптомами середнього та важкого ступеня тяжкості враховували для рофлуміласту 1,14 та плацебо 1,37 на людину на рік, що було статистично значущим (у загостреннях, що призвели до госпіталізації, різниця становила 0,12 проти 0,15 на людину на рік) )
У двох дослідженнях тестували рофлуміласт у поєднанні з бронходилататорами тривалої дії: в одному (n = 933) використовували сальметерол (Serevent®, 50 мкг/день), в іншому (n = 743) тіотропій (Spiriva®, 1 - час 18 мкг на день). Окрім екстрених бетаміметиків короткої дії, ніяких інших специфічних препаратів від ХОЗЛ не дозволялося. Як основну кінцеву точку визначали зміну ємності першої секунди, виміряну до вдихання бетаміметика. Через 24 тижні воно становило +39 мл із комбінацією рофлуміласт/сальметерол, -10 мл із одним сальметеролом, +65 мл із комбінацією рофлуміласт/тіотропій та -16 мл із лише тіотропієм. Також реєстрували частоту загострень ХОЗЛ, завдяки чому В обох дослідженнях не було суттєвої різниці між рофлуміластом та контрольною групою. (8)
небажані ефекти
Побічні ефекти рофлуміласту спрямовані на скарги з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, біль у животі); сюди також входить втрата апетиту та ваги, які в середньому за однорічні дослідження становили близько 2 кг.
Крім того, при застосуванні рофлуміласту спостерігалися головні болі, запаморочення, біль у спині, грипоподібні симптоми, безсоння, нервозність, тривожність, депресія та в окремих випадках суїцидальність.
Карциноми слизової оболонки носа виникали у хом'яків з рофлуміластом, які, як видається, зумовлені канцерогенним епоксидом, який може виникнути після того, як амінодихлорпіридин відокремився від молекули рофлуміласту. Не було остаточно з’ясовано, чи є це видоспецифічний ефект, чи ці метаболіти можуть також виникати до відповідної міри у людей. (1,2)
Інгібітори CYP3A4 (певні макроліди та азольні антимікотики) та CYP1A2 (флувоксамін = Floxyfral® тощо) призводять до збільшення експозиції рофлуміласту та рофлуміласту-N-оксиду. У поєднанні з потужними індукторами цитохрому (рифампіцин, карбамазепін та ін.) Слід очікувати зменшення ефекту рофлуміласту. (1,3)
Дозування, введення, витрати
Рофлуміласт (Daxas®) пропонується у формі таблеток по 500 мг. Цю дозу слід приймати один раз на день. Рофлуміласт призначений як додаткове лікування хронічної обструктивної хвороби легенів, коли часті загострення трапляються, незважаючи на інгаляційні ліки; Препарат не схвалений при бронхіальній астмі. Це може зайняти кілька тижнів, щоб з’явилися наслідки.
У разі попередніх психічних захворювань рофлуміласт слід застосовувати лише після зважування можливих ризиків. Розширена печінкова недостатність, а також вагітність та годування груддю вважаються протипоказанням.
Рофлуміласт відшкодовується медичними страховими компаніями і коштує 78,55 швейцарських франків на місяць. Щомісячна ціна на теофілін (600 мг/добу), інший препарат ХОЗЛ, що вводиться перорально, становить 18,10 швейцарських франків.
коментар
На перший погляд, рофлюміласт може розглядатися як корисний препарат при важкій формі ХОЗЛ, оскільки він обіцяє покращити здатність першої секунди та зменшити частоту загострень. Однак при детальному розгляді можна дійти до більш тверезого судження. Наприклад, з точки зору першої-другої ємності, різниця між рофлуміластом та плацебо не досягла значення 120 мл у жодному дослідженні, яке експерти визнали клінічно значущим. (9) Для запобігання сильного загострення, що призводить до госпіталізації, щонайменше 30 людей повинні приймати рофлуміласт протягом одного року. Однак можна припустити, що ця "кількість, необхідна для лікування", буде вищою для пацієнтів з ХОЗЛ, які отримують оптимальне лікування; оскільки рофлуміласт ще не досліджений у людей, які проходили інтенсивну інгаляційну терапію бронходилататорами тривалої дії та стероїдом. Порівняння з теофіліном, який представляв би альтернативу рофлуміласту, також відсутнє для всебічної оцінки. (9) Той факт, що побічні ефекти не лише суб'єктивно турбують, але - при частому зниженні ваги або можливих психіатричних проблемах - також такі, що викликають заперечення з об'єктивної точки зору, підсилює враження, що рофлуміласт слід залишати осторонь.