Роль; епігенетика при діабеті та зростанні - Swiss Medical Journal

резюме

Геномний відбиток дав нам зрозуміти, що материнський та батьківський внесок у ембріон різний. Порушення в процесі імпринтингу може призвести до патології у людей через дисбаланс експресії генів як матері, так і батька. Походження епігенетичних захворювань, таких як минущий діабет новонароджених, а також деякі затримки росту або синдроми надмірного росту починають з'ясовуватися. Точний діагноз та аналіз основного механізму допомагає у лікуванні пацієнта і часто дозволяє передбачити його розвиток.

Вступ

Термін епігенетика визначає трансмісивні зміни в експресії генів, які не супроводжуються змінами послідовностей нуклеотидів. Термін епігенетика був визначений в 1940-х роках англійським ембріологом Конрадом Ваддінгтоном. По-французьки ми часто говоримо про відбиток генів. Двома основними механізмами, за допомогою яких епігеном регулює експресію генів, є ущільнення хроматину та метилювання. Ущільнення хроматину контролюється білками, які називаються гістонами, які обгортають ДНК. З іншого боку, метилювання здійснюється шляхом приєднання метильної групи безпосередньо до ДНК, переважно до цитозину, за яким слідує гуанін (табл. 1).

Метилювання пригнічує експресію гена, а щільний хроматин перешкоджає експресії генів; Отже, ієрархічно епігенетичний код перевершує генетичний код. Для нормального функціонування нашого організму клітина повинна правильно розшифрувати епігенетичний код та генетичний код.

Хоча більшість генів ідентичні незалежно від того, успадковуються вони від батька чи матері (біалельна передача), гени, піддані відбитку, як правило, експресуються лише з батьківської або материнської хромосоми (моноалельні).

Навколишнє середовище робить великий вплив на наш епігеном під час розвитку та старіння і може пояснити, наприклад, чому два однояйцевих близнюки не обов’язково мають однакові захворювання. Послідовність ДНК ідентична у однояйцевих близнюків, епігеном, навпаки, ні. Ці відмінності множаться на три у віці від трьох до 50 років. 1 Ця різниця більш помітна, якщо довкілля сильно розходиться.

Багато захворювань останнім часом пов'язують з епігенетичними змінами, що призвело до реалізації "Європейського проекту епігеному людини (HEP)". Цей консорціум прагне розшифрувати весь епігеном, інформацію, яка послужить основою для кращих знань як про розвиток плода, так і для кращого розуміння великої кількості захворювань та їх лікування. Цей проект є дуже амбітним, і його доцільність є предметом суперечливих дискусій. Складність полягає в тому, що епігеном відрізняється від однієї тканини до іншої і еволюціонує під час старіння, на відміну від геному людини, послідовність якого стабільна з часом.

З усіх 30000 генів у людей, здається, близько 80 генів піддаються епігенетичним змінам. Ці гени, які систематично піддаються відбитку, організовані в групи (кластер). Наприклад, ген ZAC1/LOT1 (втрачений при трансформації 1), який бере участь в апоптозі, клітинному циклі та рості ембріона, а також ген HYMAI (гідратиформний моль-асоційований та відбитковий транскрипт), функція якого досі невідома 2 належать до групи генів в області хромосоми 6q24. Інші групи генів існують у хромосомі 11p15.5.

У цьому огляді я наведу три приклади епігенетичних захворювань, які зустрічаються у педіатричної популяції, і всі вони викликані відхиленнями, пов’язаними з відбитками. У всіх трьох випадках нормальна моноалельна експресія замінюється біалельної експресією або відсутністю експресії генів.

Діабет новонароджених та епігенетичний

Діабет новонароджених визначають як гіперглікемію, яка проявляється протягом першого місяця життя і зберігається понад два тижні, що вимагає гіпоглікемічної терапії. Це рідкісна сутність, яка вражає лише 1: 500 000 новонароджених у Європі. 3 Діабет новонароджених має багато джерел. Ми розрізняємо перехідну форму і постійну форму, приблизно однакової частоти.

Пошук епігенетичних причин постійної форми 4,5 триває, оскільки задіяні гени розташовані поблизу центру відбитка хромосоми 11.

Для транзиторної форми діабету новонароджених (ТНД) епігенетичний дефект хромосоми 6 є причиною 90% випадків. Відомі випадки з однонародженою батьківською дисомією (UPD), коли дві однакові копії хромосоми 6 передаються від батька без внеску матері. В інших випадках TDN пов'язаний з дублюванням по батькові невеликого сегмента області хромосоми 6q24. Інші випадки пов’язані з дефектом метилювання, що знаходиться в області “DMR” (диференційовано метильована область) хромосоми 6q24. 2 Втрата метилювання материнського алелю або дублювання батьківського алеля призводить до надмірної експресії генів, що, ймовірно, є причиною діабету.

Недавні відкриття в галузі біології розвитку підшлункової залози дали розуміння походження різних форм неонатального та вродженого діабету. Ці знання дозволяють поставити точний діагноз за допомогою генетичного аналізу та дати прогноз щодо розвитку діабету. Залежно від походження діабету, лікування пристосовується та шукаються будь-які пов’язані вади розвитку.

Клінічно діабет новонароджених проявляється глюкозурією, дегідратацією та затримкою внутрішньоутробного розвитку (IUGR), що визначається недостатньою вагою та/або розміром для гестаційного віку, що перевищує два стандартних відхилення від норми.

Тяжкість IUGR паралельна ступеню зниження секреції інсуліну. Оскільки інсулін є одним з головних стимулів внутрішньоутробного росту, IUGR спостерігається у разі його зниження, а макросомія - при підвищеному рівні інсуліну. 6 Для контролю рівня цукру в крові необхідна інсулінотерапія протягом декількох місяців із спонтанним вирішенням приблизно у віці шести місяців. Однак існує прогнозований ризик пізнього рецидиву близько 50% при цукровому діабеті, який зазвичай проявляється у підлітковому віці. 7

Близько 10% випадків TND не епігенетичного походження, а через мутації в генах, що кодують калієвий канал (KATP). Канал KATP, який складається з чотирьох субодиниць SUR1 та чотирьох субодиниць Kir6.2, розташований на поверхні бета-клітини та контролює секрецію інсуліну. Діабет новонароджених асоціюється з так званими мутаціями активаторів, які пригнічують секрецію інсуліну. 8

На відміну від епігенетичної форми, цю форму діабету можна лікувати сульфонілсечовинами, які збільшують здатність ендогенної секреції інсуліну. На закінчення слід сказати, що молекулярна діагностика має вирішальне значення, оскільки від неї залежить вибір методу лікування гіпоглікемії.

Зростання та епігенетика

Синдром Срібла-Рассела (SRS), незалежно описаний Сільвером в 1953 р. Та Расселом в 1954 р., Є вродженою хворобою, що характеризується важкою затримкою росту перед та після пологів, пов’язаною з асиметрією тіла та дисморфією обличчя. Походження СРС неоднорідне, у 10% випадків спостерігається унідісомія матері (втрата батьківського алелю та наявність двох материнських алелів) хромосоми 7. Нещодавно було виявлено, що в цьому також брала участь хромосома 11. Регіон 11p15.5 містить групу імпринтованих генів, що має вирішальне значення для росту плода, саме тому існує підозра на епігенетичний механізм SRS у цій області (11p15.5). Ця група генів також включає інсуліноподібний фактор росту 2 (IGF2), виражений батьківським алелем (рис. 1). Інвалідність гена IGF2 у мишей по суті призводить до серйозного IUGR у молодих мишей. Надмірна експресія IGF2 на моделі тварин пов’язана з надмірним ростом і підтверджує роль IGF2 у зростанні плода.

Епімуляція, зображена в SRS (рисунок 2), представляє протилежний механізм синдрому Беквіт-Відемана (BWS, див. Нижче), при якому спостерігається перебільшений ріст через збільшення експресії IGF2.

Походження епімутації в SRS все ще є спекулятивним. В даний час обговорюються дві гіпотези. Або виникає дефіцит захоплення метилу під час сперматогенезу, або відсутність підтримки метилювання після запліднення. 13

Клінічно постнатальний ріст хворих на СРС є змінним. Одні доганяють вагу спонтанно або за допомогою лікування гормоном росту, інші не наздоганяють або навіть погіршують затримку росту. Вираження мозаїчної епімуляції (наявність епімутації в одних тканинах, а не в інших) може впливати на постнатальний ріст. Для того, щоб мати можливість відповісти на це питання, потрібно буде детально проаналізувати велику кількість пацієнтів, проаналізованих.

Синдром Беквіт-Відемана

Синдром Беквіт-Відемана (BWS) характеризується перебільшеним ростом до і після пологів, макроглосія, гемігіпертрофія, дефекти черевної стінки (пупкова грижа), пов'язані з гіпоглікемією та ризиком розвитку пухлини в дитячому віці. 14 BWS - це типова модель «епігенетичної» хвороби, яка виникає внаслідок дефектів кластера генів у хромосомі 11р15. На сьогоднішній день ідентифіковано чотири ключові гени, що беруть участь у патогенезі БВС. H19 і CDKN1C фізіологічно експресуються материнським алелем, а IGF2 і KCNQ1OT1 - батьківським алелем. У 25% - 50% пацієнтів виявляється біалельна (замість моноалельної) експресія гена IGF2, що пояснює надмірне зростання. У рідкісних випадках спостерігається гіперметилювання H19, що призводить до експресії IGF2 у матері. Тому кілька механізмів можуть пояснити надмірне вираження IGF2 в контексті BWS.

Клінічно розвиток ракових захворювань, пов’язаних із СЗЗ, таких як пухлина Вільмса або рабдоміосаркома, ймовірно, залежить від стадії розвитку, на якій відбувається епігенетична зміна. Рання епімуляція призводить до змін у цілому організмі, тоді як пізня модифікація може впливати лише на орган з ризиком раку, націлений на цей орган.

Висновки

Недавні дослідження виявили зростання числа захворювань, спричинених аберрантною епігенетичною регуляцією ДНК. Центральним питанням є визначення елементів нашого середовища, які можуть впливати і змінювати генетичний відбиток. Останні досягнення породили сподівання, що явища метилювання та деметилювання можуть бути терапевтичними цілями.