Роль жіночих статевих гормонів у менопаузі (1) - Медичне життя
З 2002 року медичний світ розділився навпіл: один вважає, що естроген у менопаузі болить, інший прагне зрозуміти явище і продовжувати вводити його.
Здається, і тестостерон, і естрадіол захищають від серцевого нападу. Але до певного моменту. Цей момент ще потрібно встановити, оскільки існує безліч досліджень, що містять суперечливі дані. Але це був переломний момент?
Звідки взялася суперечка?
Все розпочалося з дослідження “Ініціатива охорони здоров’я жінок” (WHI), яке було започатковане у 1993 р. І припинено для діяльності через 10 років у 2002 р. (WHI, 2002, 2004). Дослідження було проведено, щоб показати, що естроген у менопаузі блокує виникнення інсультів (особливо інфаркту міокарда).
Це було зупинено, оскільки введені естроген та прогестерон збільшили поширеність інфаркту міокарда та інсульту у жінок, що входили до групи, анулюючи робочі гіпотези. До того часу все йшло гладко: подібні дослідження на цю тему не сигналізували про бурю. Йшлося про ЇЇ (Серце і естроген/ дослідження заміщення прогестину) та MWS (дослідження мільйонів жінок).
Відтоді, у 2002 році, медичний світ розділився на два: один вважає, що естрогени в менопаузі шкідливі, інший прагне зрозуміти явище і продовжувати вводити естрогени в менопаузі.
Стаття продовжується після рекомендацій
Ars Medici
Діагностичні стратегії при бронхолегеневому раку, крім дрібноклітинного
Ars Medici
Серцева недостатність у гематологічного пацієнта: вартість протипухлинного лікування
Тому, хоча це, очевидно, було зроблено з висновком WHI (Наглядовий комітет), дослідження естрогену в менопаузі розгорнулися (див. Нижче, а також бібліографію).
Дивно, але в нашій країні більшість лікарів, як і
їхні пацієнтки відмовляються вводити або отримувати гормони через страх не розвинути рак молочної залози (див. нижче), а не серцевий напад. Щоб з’ясувати як страх, так і механізми, я пропоную наступний підхід.
це є менопауза хвороба або "стан"?
Кажуть, що термін "менопауза" уявляв собі французький лікар Гардан в 1812 р. Інші стверджують, що менопауза була "створена" в 1821 р. Французьким лікарем Шарлем Негріє (1792-1862) (див. Singh, 2002). Приблизно 160 років медицина вважала менопаузу хворобою.
Потім, після наукових відкриттів після Другої світової війни, коли були вироблені перші гормони яєчників, медичний світ вважав менопаузу "державою". Більшість лікарів сьогодні вважають менопаузу «фізіологічним станом» еволюції жінки (Blacke, 2006, Riecher-Rössler, 2007, беручи визначення з Міжнародного товариства менопаузи).
Менопаузу навіть вважають "перехідним" станом, хоча не вказано, до чого перехід. З цієї точки зору, менопауза буде постійним припиненням менструації, що є наслідком втрати функції яєчників; перименопауза - це період безпосередньо перед менопаузою, коли гормональні, біологічні та клінічні аспекти менопаузи тільки починають з’являтися, до кінця першого року після менопаузи; постменопауза - це час після менопаузи.
Менопауза - це хвороба
Медицина прогресувала. Завдяки цьому прогресу було з’ясовано, чому матка більше не функціонує для виробництва менструацій: відсутність естрогену в яєчниках. Однак брак гормонів можна вважати вже не "станом", а "синдромом" при хворобі!
Знову ж таки, я повинен зазначити, що деякі не знають різниці між "станом" та "синдромом". В ендокринологія, функціонування одного або декількох гормонів визначається як синдром, а не як "стан", або як "захворювання", що призводить до гіпо-, гіпер- або нормофункції (eu-). Наприклад, гіпотиреоз, гіпоестрогенія, гіпосоматотропізм, гіперпаратиреоз,
гіперкортицизм тощо.
Деякі використовують термін "постменопауза", щоб підкреслити, що клінічні явища прогресують ще довго після припинення маточного циклу. Вони використовують термін перименопауза, що має часові критерії, а не патогенні та патофізіологічні.
Як контраргумент тому, що менопауза є хворобою, деякі використовують термін "передчасна недостатність яєчників", хоча патогенез та симптоми однакові ("і також викликають симптоми менопаузи").
З патогенної точки зору клінічна ситуація ідентична: первинна гіпоестрогенія. Захворювання полягає також у відсутності естрогену у пацієнтів із синдромом Тернера, патогенним, що характеризується відсутністю яєчників та генетично визначається відсутністю Х-хромосоми.
У цих жінок, які перебувають у «менопаузі» від народження, введення гормонів естрогену призвело до збільшення тривалості життя, зменшивши поширеність діабету, остеопоротичних переломів та інсультів (Mette H. Viuff, 2019)!
Іншим аргументом для розгляду менопаузи як хвороби є кількість ооцитів, потенційно продукованих яєчниками, і загальна кількість яйцеклітин, які використовувались у житті жінки. Кажуть, що яєчники побудовані для отримання 0,5-1 млн. Ооцитів/яйцеклітин, що спостерігаються при народженні.
У період статевого дозрівання оцінюється функціональний потенціал 300 000 яєць/ооцитів (Johnson, 2005). З них максимум 540 можна використовувати між 12 і 57 роками - тобто 45 років х 12 місяців - Це означало б 0,05% -0,1% потенціалу народження або 0,18% потенціалу народження. статеве дозрівання.
Що не характерно для функціональних резервів будь-якого органу чи тканини тіла. Крім того, було показано, що ссавці (експериментально дані отримують від мишей) мають здатність виробляти ооцити протягом усього життя (Johnson, 2005).!
Трохи фізіології
Естрогени - це стероїдні гормони. Вони діють локально, в місці секрету, яєчника і системно, по всьому тілу. На додаток до узгодженої ролі у розмноженні, естрогени діють фізіологічно на підтримку здоров'я та нормальної роботи різних органів, які вважаються "мішенню", таких як мозок, серце та кістки.
Кількість синтезованого естрогену значно зменшується при/після менопаузи. Однак рівень естрогену не вичерпується. Синтез та метаболізм естрогенів у постменопаузі триває в органах-мішенях, причому внутрішньотканинний рівень стероїдів вищий, ніж у периферично.
Ступінь виникнення цього явища відрізняється від жінки до жінки, а в межах одного тіла - від органу до органу. Крім того, кожен орган має невизначений поріг естрогену, нижче якого з’явиться симптом, пов’язаний з дефіцитом естрогену, залежно від прийнятої експериментальної або спостережної моделі.
Це частково пояснює варіабельну симптоматику, що спостерігається у жінок у менопаузі, та їх різну реакцію на стандартну дозу естрогенної терапії (Notelovitz, 2006). Фізіологічно в організмі існує три таких гормони естрогену: естрадіол, естріол та естрон. До них додаються прогестерон та андрогени.
Естрадіол виробляється в яєчнику в фолікулярних клітинах, які беруть тестостерон із стромальних клітин і «ароматизують» його в положення 3. Частина естрадіолу надходить з естрону. Естрадіол (Е2) представляє близько 90% циркулюючих естрогенів, при цьому рівень плазми змінюється між 50 пмоль/л (1-2-3 дні) та 200 пмоль/л у ноновуляторній фазі та до 1500-2000 пмоль/л при овуляція (рисунок 2).
Естрадіол був ідентифікований в 1933 р. Перша терапевтична ін’єкція, естрадіолбензоат, була виготовлена в 1936 р. Компанією Schering AG. Вперше етінілестрадіол був виготовлений компанією Schering в 1938 році, коли він був введений в контрацептивну терапію.
Другим природним естрогеном є естрон (Е1), «зворотний тестостерон», кетон. Рівень у плазмі становить від 60 пмоль/л до 750 пмоль/л (на піку овуляції). Естрон синтезується з попередника тестостерону, званого андростендіоном, і є першим естрогеном, виявленим в 1929 році, і першим, який вводиться при ін’єкційній оваректомії (TheelinR).
Естрон вважається "другим", хоча він зустрічається в однакових концентраціях, оскільки на ядерному рівні немає рецепторів до естрону, а до естрадіолу. Естріол (Е3) є третім природним естрогеном. Це естрадіол з іншою групою –ОН, у положенні 16. Рівень крові дуже низький, між 20 пмоль/л та 40 пмоль/л.
Рівень естріолу зростає під час вагітності приблизно в 1000 разів, без чіткого фізіологічного пояснення. Перед менопаузою співвідношення E2/E1 на користь E2. У постменопаузі Е1 збільшується.
Рівень виснаження естрогену в менопаузі надзвичайно індивідуальний, оскільки організм має здатність перетворювати стероїди в естрадіол. Особливо андрогени, що виробляються стромою яєчників (андростендіон та тестостерон) та корою надниркових залоз (DHEA).
Рецептори естрогену (естрадіол)
Рівень активності естрогену також залежить від реакційної здатності рецепторів. Прийом естрогену має форму двох рецепторів естрадіолу (ER), які називаються альфа та бета (ERa та ERb) (Pereţianu, 2016).
Їх клітинний розподіл індивідуальний, як і ефективність. Наприклад, у центральній нервовій системі габаергічні клітини чутливі до естрогену через ERa (Pereţianu, 2017). Відсутність "контролю прогестину" над естрогеном призводить до раку ендометрія (Blacke, 2006).
Що стосується щільності рецепторів, наступними органами можна вважати "суперзірку": мозок, печінка, жирова тканина, серцево-судинна система, кістки, шкіра, кишечник, імунна система
(лімфоцити) (Баракат, 2016).
На коронарному рівні вплив Е2 (White, 2006) відрізняється залежно від факторів навколишнього середовища, сусідніх судинорозширювальних або судинозвужувальних засобів (див. Малюнок 3). Вплив E2 на ендотелій коронарних артерій (експеримент на свинях) (White, 2006): A. Після ін’єкції 10 ммоль PGF2a, потужного контрагента, вводили до 1000 нмоль 17bE2. Ефект Е2 - це судинорозширювальний засіб, що блокує скорочення. B.
Після блокування коронарної дилатації пропіл-аргініном оксидом азоту при введенні 17bE2 відбувається звуження судин; За відсутності NO 17aE2 не володіє цим ефектом, тобто є безпосередньо вазодилататором. Цей експеримент показує, чому є суперечливі результати при введенні естрогену в менопаузі.
Наявність ERb в товстій кишці має антипроліферативний та проапоптотичний ефект (Topi, 2017), що може свідчити про позитивний вплив естрогену на слизову оболонку кишечника. Одним з найважливіших органів-мішеней для естрогену є мозок.
Крім того, на цьому рівні тестостерон ароматизується до естрадіолу - процесу, який обумовлює статеву поведінку чоловіків, лібідо та регулювання гонадотропіну [Pereţianu, 2015]).
Відсутність ароматизаторів призводить до зниження лібідо або гомосексуальної поведінки. Нестача естрадіолу, такого як менопауза, збільшує ризик інсульту (Lee, 2010). Більше того, було показано, що естрадіол, що вводиться нейрональним культурам, збільшує кількість, синапси, мієлінізацію та зв'язок між нейронами (рис. 4) (Riechter-Rössler, 2007).
Естрадіол вважається фактором стимулювання клітин-попередників (Carreau, 2003) в гіпокампі. Однак відсутність цих клітин, здається, є основою патогенезу хвороби Паркінсона та хвороби Альцгеймера. Здається, ці захисні ефекти виникають при стимулюванні ЕР типу (Шехар, 2017).
Іншим механізмом нейропротекції є той, за допомогою якого Е2 виробляє церебральну вазодилатацію (Shekhar, 2017) (рис.5). Процес зворотного зв’язку між гонадотропінами та естрадіолом також відбувається в навколомозковій тканині. У гіпофізі естрадіол блокує активність гонадотрофних клітин гіпофіза (виробляючи ЛГ і ФСГ) через ЕР.
Також тут відсутність ароматизації з тестостерону в естрадіол призводить до збільшення гонадотропінів. Отже, підвищений рівень ЛГ/ФСГ означає гіпопродукцію естрогену, загальну або місцеву. Слизові оболонки є важливою тканиною-мішенню, особливо в лімфоцитах групи В на цьому рівні. Е2 переважно стимулює секреторний IgA (Pereţianu, 1996).
Недавні дослідження (Lu, 2019) показують, що пам’ять і пізнання підтримуються на нейрональному рівні місцевим процесом ароматизації естрадіолу, найчастіше тестостерону.
Блокування ароматизації препаратами від раку молочної залози, такими як анастрозол, значно зменшує пам’ять. Крім того, знижений рівень тестостерону внаслідок хімічної блокади яєчка при раку передміхурової залози призводить до депресії (Patasius, 2019), а також через зменшення ароматизації нейронів до естрадіолу.
Емпірична позиція
Чи є гіпоестрогенія синдромом, як і гіпотиреоз? Відповідь: "Так!" Коли вона з'являється до віку
У віці 50-55 років це називається «недостатність яєчників» (Комітет з гінекологічної практики, 2017) і отримує користь від адекватного лікування. "Остаточним" проявом синдрому є насправді "менопауза".
Чи виділений гіпотиреоз у літніх людей не є "станом", а є синдромом, тоді як гіпоестрогенія (менопауза) вважається "станом"? Щось не так. Інший приклад - віковий гіпосоматотропізм, який вважається синдромом, а не «станом».
З цієї точки зору існують антивікові терапії, що використовують соматотропні гормони, гормони щитовидної залози, а останнім часом і статеві гормони. Іншими словами, менопауза - це прояв синдрому, а саме гіпоестрогенії.
Питання було і є: «У який момент з’являється синдром, який називається гіпоестрогенія?». Відомо, що рівень естрогену знижується з віком. Ми знову порівнюємо з тим, що відбувається в організмі у разі синдрому гіпотиреозу: вважається, що якщо FT4 знижується нижче 10 пмоль/л, а ТТГ зростає до понад 4 МО/мл, діагноз клінічного гіпотиреозу є дійсним; Якщо FT4 не знизився нижче 10 пмоль/л, діагнозом синдрому є субклінічний гіпотиреоз.
Очевидно, що ці синдроми насправді є біологічними, а не клінічними, оскільки ознак гіпотиреозу може не бути. На якому рівні можна розглядати гіпоестрогенію? Очевидно, що визначальним елементом синдрому є рівень гонадотропінів, семантично корельований як рівень тиреотропності при гіпотиреозі (рисунок 6).
Співвідношення E2-FSH, як видається, дещо відрізняється від співвідношення між FT4 і TSH. При гіпотиреозі спочатку підвищується рівень ТТГ, FT4 залишається нормальним періодом; явище називається субклінічним гіпотиреозом. Зв'язок E2-FSH зворотна: FSH збільшується після того, як E2 очевидно низький.
Але з попередньої фігури випливає інше явище: зменшення надзвичайно індивідуальне як з точки зору суми, з якої воно вираховується, так і за моделлю зменшення. Інтервал між зменшенням перегину Е2 і збільшенням переходу ФСГ становить близько двох років (Dennerstein, 2007).
Якщо рівень ЛГ/ФСГ підвищений понад 12 МО/мл, то організм перебуває у первинному гіпогонадизмі яєчників (очевидно, поза овуляцією, де ЛГ/ФСГ збільшується). Або, іншими словами, клінічна інтерпретація така: якщо у жінки в «пременопаузі» діагностовано гіпер-LH-гемію та гіпер-FSH-гемію, вона перебуває в гіпоестрогенії, навіть якщо естрадіолемія «нормальна». Щодо термінології, яка застосовується для щитовидної залози, в цьому випадку слід говорити про субклінічну гіпоестрогенію!
Пошкодження багатоорганів
Синдром під назвою "менопауза" не слід розглядати як прерогативу матки, але слід розглядати клінічні прояви всіх органів, які вважаються мішенню для естрогену, корелюючи з біологічним рівнем гонадотропінів.
Страждання цих органів, пов'язані з (відносно) гіпоестрогенією, повинні бути зазначені в синдромі, який називається "менопауза". У «пременопаузі» патогенний механізм однаковий: гіпоестрогенія яєчників. Що повинно змусити нас підтримувати позицію патогенного визначення, а не часового.
У який момент знижується пізнання та пам’ять, що корелюється з рівнем естрадіолу, щоб мати можливість стверджувати, що явище пов’язане з менопаузою? Доведено, що явище відбувається за 3-4 роки до припинення (паузи) менструації. Коли кістка починає втрачати кісткову масу, явище, яке тепер пояснюється зниженням естрадіолу?
Доведено, що явище відбувається приблизно за 2-3 роки до припинення менструації. У який момент шкіра починає зневоднюватися і гіперпігментація до віку - явище, пов’язане з гіпоестрогенією? Клінічна ознака проявляється за 5-6 років до припинення менструації.
Насправді всі ознаки та симптоми менопаузи виникають, коли рівень естрадіолу падає нижче межі перегину (див. Вище). Клінічна кореляція справедлива лише для Е2, а не для гонадотропів (Dennerstein, 2007). Але гонадотрофи важливі для діагностики синдрому, який називається первинною гіпоестрогенією - наприклад, яєчників.
Подивившись емпірично на проблему, нарешті виникають питання:
- лікування естрогеном діє, коли яєчник припиняє свою естрогенну активність?
- коли починається лікування естрогеном? Час введення естротерапії можна співвіднести з часом, коли з'являються перші ознаки гіпоестрогенії.?
Теги: менопауза симптоми в постменопаузі естроген стероїди тестостерону суперечлива менопауза менструація Ендокринологія функціональні резерви