Роль жіночих статевих гормонів у менопаузі (3) - Медичне життя
Третя частина матеріалу, присвячена гормонотерапії в менопаузі, аналізує типи гормонів, дози та правильний час для початку цієї терапії.
Третя частина матеріалу, присвячена гормонотерапії в менопаузі, аналізує типи гормонів, дози та правильний час для початку цієї терапії: до 60 років у терапевтичному вікні не більше десяти років від останньої менструації.
Естрадіол та конячі естрогени є природними гормонами - останні отримують із кобил і використовують переважно в США. Етінілестрадіол - синтетичний гормон. Існує припущення, що однакові результати можна отримати з будь-яким використовуваним естрогеном (Notelovitz, 2006), що не виявилося вірним до кінця.
При призначенні певного препарату слід мати на увазі, що природний естрадіол потрапляє в печінку переважно через ворітну вену. Його біодоступність становить лише 5% після секреції яєчників, а також після введення перорально.
Слід також взяти до уваги, що введення Е2 у першій мірі призводить до створення естрогенного клімату, ближчого до клімактеричного, коли співвідношення Е2/Е1 збільшується.
Трансдермальне введення E2 призводить до збільшення трансформації до E1, так що співвідношення E2/E1 є сприятливим для E1. Цей звіт спостерігається в
жінки в постменопаузі.
Стаття продовжується після рекомендацій
Ars Medici
Серцева недостатність у гематологічного пацієнта: вартість протипухлинного лікування
Ars Medici
Кардіо-печінковий синдром
Проблема полягає в тому, чи хочемо ми, щоб жінки в постменопаузі мали характерні постменопаузальні стосунки, чи ми хочемо, щоб ці стосунки були подібними до відносин жінок до менопаузи? Тут лікар повинен запропонувати пацієнту свій науковий підхід, а пацієнт повинен зробити усвідомлений вибір.
Механізм трансдермальної трансформації Е2 в Е1 подібний до трансдермальної трансформації Е2 тестостерону у дегідротестостероні (ДГТ).
Або, як відомо, тестостерон діє як такий (тобто без біохімічної трансформації) на печінку та м’язи, тоді як ДГТ діє на передміхурову залозу, зменшуючи її до положення 5 альфа, на 5 альфа редуктази.
Слід зазначити, що Е2 на годину стимулює печінку, яка виробляє тромботичні та прозапальні фактори. У той же час трансдермальне введення не дає однакового рівня цих факторів, але також не має очікуваного впливу на центральну нервову систему, відповідальну за порушення терморегуляції, ані на статеві шляхи, відповідальні за атрофію статевих органів.
Естрогени в оремі
В Європі на початку введення естрогену для лікування симптомів менопаузи застосовували дози 4 мг естрадіолу на день. Згодом дози зменшили до 2 мг естрадіолу на добу. Прикладами ліків, що продаються без рецепта, сьогодні є KlimodienR та FemostonR.
За останні роки виробники вдвічі зменшили дози AngeliqR (1 мг естрадіолу гемігідрату плюс 5 мг дроспіренону) та Femoston-ContiR (1 мг гемігідрату плюс
5 мг дидрогестерону).
Дроспіренон є прогестином з антимінералокортикоїдною активністю, тобто злегка діуретиком, а також міститься в «контрацептивних» препаратах JasminR та YazR, які мають етинілестрадіол. Дідрогестерон - це прогестин, який виявляється як такий при приготуванні Дюфастону.
Для кон'югованих естрогенів коней (ЦСЄ) низькі дози означають 0,3-0,45 мг/добу (Lobo, 2006). Пам’ятайте, що у дослідженні Ініціативи здоров’я жінок (WHI) використовували 0,625 мг ЦСЄ на день.
Я вводжу вищезазначені європейські препарати (AngeliqR, відповідно Femoston-ContiR) у дозах від 1 дж на день або 1 дж 1 до 2 днів або навіть 1 дж кожні 3 дні. Вплив вражає на вазомоторні, кісткові та симптоми пам’яті. Крім того, ефект на біль у грудях у пацієнтів у віці 75-80 років також вражає.
Якщо вазомоторні симптоми відсутні, момент початку терапії максимально наближений до спостереження за тим, що рівень гонадотропних препаратів підвищений. Я також призначаю препарати у старшому віці, пацієнтам навіть старше 80 років.
Враховуючи, що, як відомо, E2 на орем підвищує протромботичну активність печінки (хоча деякі проти цього твердження, Williams, 2005), я ввожу 500 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК) на тиждень, тобто 1 таблетку.
Цікаво відзначити, що, хоча давно відомо, що ацетилсаліцилова кислота знижує згортання крові, існує не так багато досліджень щодо серцево-судинного захисту жінок у менопаузі, які приймають естроген менопауза.
Дослідження, пов'язані з ASA в Росії менопауза лікування естрогеном мають надзвичайно різні результати. Одні підтверджують позитивність асоціації, інші демонструють її негативні наслідки (Manson, 2003 та Stachowiak, 2015).
Інші вивчають зменшення частоти раку товстої кишки після Е2, але показують, що пацієнти з комбінацією Е2-АСК не мають такого ж захисту, як пацієнти, які отримують лише Е2 (Rennert, 2009). Більше того, ASA аналізується окремо в постменопаузі як захисна роль проти раку молочної залози (Bardia, 2011)!
Проблема використання АСК як профілактики тромбозу у разі використання Е2 порушила проблему збільшення поширеності мозкових крововиливів (Ходіс, 2008).
Але насправді автори показують, що немає необхідності в АСК у пацієнтів віком до 60 років або у яких початок терапії проводився протягом 5 років після припинення менструації, оскільки у цих пацієнтів терапія ЄЕС (плюс/мінус МП ) - єдиний захист від ішемічних аварій!
На відміну від цього, новіші дослідження на мишах показують, що комбінація E2-ASA або E2-ASA-ралоксифену призводить до зниження здатності агрегації тромбоцитів (Yang, 2011) (рис.).
Тенденції лікування естрогену, взяті з Конгресу Американської асоціації менопаузи у 2019 році, показують, що американці намагаються позбутися опіки ЄЕС та йти шляхом європейців шляхом введення 17 бета-естрадіолу. Однак у більшості досліджень використовуються трансдермальні препарати!
Інтравагінальний естроген
Найчастіше колеги-гінекологи та урологи вводять такі препарати для їх місцевого впливу на атрофію статевих органів. Атрофія статевих органів часто пов’язана з урологічними симптомами.
Існує багато препаратів, найпоширенішими в нашій країні є ті, на основі естріолу. Біологічним показанням є збільшення рН вагіни вище 5. Вважалося, що ці препарати можуть мати негативний вплив на матку. Тому деякі дослідження проаналізували цей тип негативних ефектів і дійшли висновку, що інтравагінальні препарати (в/в) безпечні.
Естрадіол в/в було введено 336 жінкам у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (Simon, 2010), головна мета якого - виявити, чи викликає препарат рак ендометрія (або, в другу чергу, лише гіперплазію). Введена доза вважалася наднизькою і становила 10 мікрограмів природного естрадіолу (17 бета).
Через 52 тижні захворюваність становила 1 карциному та 1 гіперплазію: 0,52%. Для порівняння, група плацебо генерувала захворюваність 1%.
Критерієм виявлення терапевтичної адекватності є рН піхви. Він повинен бути від 4,5 до 5.
Нова група препаратів з естрогенною дією, але які не є естрогенними, все частіше застосовується при менопаузі. Це селективні модулятори рецепторів естрогену (SERM). Найбільш репрезентативним показником є ралоксифен (EvistaR), який вважається SERM 2-го покоління. Спочатку EvistaR був запропонований як антиостеопорозний засіб.
Я часто ввожу його жінкам у менопаузі, по 1 тб 60 мг на день або кожні 2 дні. Вплив позитивно впливає на молочну залозу, кістки та шкіру та негативно на судинно-вегетативні реакції. Зверніть увагу, що перше покоління СЕРМ, тамоксифен, все ще використовується, навіть у постменопаузі, із збільшенням поширеності раку ендометрія (Spencer, 1997).
Нещодавно введений у практику базедоксифен. Його прив’язаність до ЦСЄ та введення в менопаузу призвели до зменшення супрестрогенного впливу на молочну залозу та матку (Parish, 2017).
Через 2 роки лікування гіперплазії ендометрію та збільшення щільності мамографії не спостерігалося. Слід зазначити, що в складі сполуки не було прогестину, і роль гестації відігравала SERM.
Андрогени в менопаузі
Додаткове питання з цього приводу: чи можуть жінки отримати його? андроген або приймати лише один андроген у менопаузі? Явище ароматизації тестостерону в естрадіолі, що використовується для введення тестостерону та андрогенів у менопаузі, може бути використано (Iorga, 2017)?
Антеменопауза, яєчник виділяє 250 мг тестостерону щодня, підтримуючи тестостерон від 1 до 2 нмоль/л (Basaria, 2006). Що стосується DHEA та DHEAS, то ці сполуки на 80-90% секретуються корою надниркових залоз (КСВ) (Basaria, 2006).
Гломерулат виділяє альдостерон, фасцикулят - кортизол. Андростендіон виділяється 50% у яєчники, 50% у КСВ, у добовій кількості 3 мг. Тому відсутність яєчника (шляхом оваріектомії) призводить до більш вираженої менопаузи, ніж «природна».
Зізнається (Braunstein, 2007), що тестостерон корисний жінкам із низьким лібідо, і їх це турбує, що асоціює гіпопітурітаризм та/або гіпокортицизм (правильніше буде гіпокортикоадреналізм).
Цитуються численні андрогенні шляхи введення, включаючи ін’єкції (Basaria, 2006). Наприклад, Climacteron R містить 150 мг тестостерону енантату, 7,5 мг естрадіолу дієнантату та 1 мг естрадіолу бензоату.
Однак першими, хто вводив андрогени в менопаузі, були деякі румуни: мова йде про доктора Даніла-Мустера та про акад.
Мілку, який розробив ампулу під назвою EstrotestR. Він містив 6 мг недецильованого естрадіолу та 100 мг тестостерону фенілпропіонату. Препарат із фенілпропіонатом, що містить лише тестостерон, називається TestolentR і вводиться у вигляді депо-препарату чоловікам раз на місяць (Milcu & Dănilă-Muster, 1968).
Введення тестостерону жінкам призвело до більш небажаних побічних ефектів, ніж трансдермальне введення (Basaria, 2006). Дигідроепіандростерон (DHEA), на орем, у дозах 20-50-200 мг на добу також застосовується для протистаріння.
Препарат є некомпенсованим і все ще досить дорогим для наших пацієнтів. Надзвичайно низькі дози трансдермального тестостерону, 300 мг на добу, у формі пластирів (Simon, 2005), вводили протягом 24 тижнів групі яєчників, які вже проходили терапію естрогеном.
Вплив був позитивним, особливо на сексуальну активність. Вік початку введення становив близько 49 років. У цьому дослідженні типи естрогенного лікування не диференціювались, за винятком різного показання на орем проти трансдермального.
Фітоестрогени
Останнім часом спостерігаються певні відхилення від шляху медичної науки до «мистецтва» медицини. Деякі вважають, що робити щеплення дітям вже не вигідно. Інші вважають, що споживання йодованої солі не є корисним, оскільки вона виробляє гіпотиреоз, гіпертиреоз, рак щитовидної залози або аутоімунний тиреоїдит.
У цій тенденції говориться, що жінкам у менопаузі добре їсти продукти, багаті фітоестрогенами, які захищають їх від симптомів менопаузи та захищають від раку молочної залози, а не синтетичні гормони.
Дослідження наукових статей у цій галузі (Даффі, 2009) показують, що:
фітоестрогени схожі на естрадіол, і відомо, що жінки, які вживають їжу, багату на фітоестрогени, мають меншу поширеність раку молочної залози; але ці жінки споживають фітоестрогени з самого початку, тобто з народження; використання фітоестрогенів для профілактики раку молочної залози при лікуванні симптомів менопаузи є безрезультатним; було доведено, що використання фітоестрогенів у менопаузі призводить до такої ж поширеності раку молочної залози, як і будь-якого типу естрогену, що приймається в менопаузі; фітоестрогени виявилися корисними у пацієнтів з раком молочної залози, які пережили протипухлинне лікування та сам рак, і які мають симптоми менопаузи.
Порівняльне дослідження з естрогенами людини, що використовуються в регулярній терапії, не проводилось.
Час, обраний для початку терапії
В даний час це один з найцікавіших напрямків досліджень у цій галузі. Факт розпочався з повторного аналізу даних дослідження WHI. Помічено, що описані побічні реакції не виникають, якщо терапія естрогенами розпочинається до 60 років або не пізніше 10 років після зупинки маткових кровотеч.
Явище отримало назву "терапевтичне вікно". В даний час вважається, що терапевтичне вікно має бути якомога меншим. У тому сенсі, що клімактерична терапія може розпочатися до ознак менопаузи (до останньої записаної менструації).
Як і при гіпотиреозі, час слід вибирати біологічно, а не клінічно. Сьогодні від пацієнта більше не очікують ознак гіпотиреозу. Терапія встановлюється на біологічній основі, залежно
TSH та FT4.
Очікується, що те саме явище стосуватиметься естрогену та менопаузи. Час початку терапії повинен бути не клінічним ознакою, а біологічним аналізом. Отже, терміни менопаузи слід вибирати відповідно до часу зміни підтверджуючої кривої рівня естрадіолу з показником збільшення гонадотропіну (див. Еп.1).
Замість висновків
Усі в медицині, і особливо в фундаментальних дослідженнях, сходяться на думці, що естроген необхідний для повноцінного життя. Усі дослідження показали, що естроген відіграє важливу роль у розвитку та функціонуванні нервової системи, кісток, шкіри, ендотелію та слизових оболонок.
Усі клініцисти сходяться на думці, що естроген стимулює системи організму і захищає для багатьох клінічних ситуацій.
Однак великі групи клініцистів (див. Також літературу) не включають серед показань до гормональної терапії естрогеном тканини, які могли б від них отримати користь.
Симптоматичне терапевтичне показання для менопаузи стосується лише припливів. Таке ставлення дивує. Практичні вказівки не включають до лікування показання до пізнання, ожиріння, остеопорозу. Так, навіть деякі проти цієї терапії.
Усі клініцисти сходяться на думці, що існують побічні ефекти або можливі побічні ефекти після естрогену. Тому була зроблена спроба уточнити момент початку терапії, тривалість терапії в роках. І це спрацювало: терапію слід починати до менопаузи та підтримувати принаймні 5 років.
Що ще не досягнуто, це здійснення впізнаваних досліджень, за допомогою яких основні протипоказання повинні бути усунені антагоністичними препаратами. Естрогени та ацетилсаліцилова кислота використовувались для блокування гіперв’язкості печінки, що генерується Е2. СЕРМ використовувались для блокування появи раку молочної залози.
Застосування естрогену в менопаузі також виявилося надзвичайно ефективним, а не просто ефективним. Введення протягом 5-30 років після 50 років призводить до 1,5-кратного збільшення QALY - з урахуванням якості життя років -, кількість років життя з урахуванням якості життя.
А це лише 2450 доларів. Якщо терапія починається у віці 60 років, QALY збільшується лише на 0,11 і коштує більше 28 000 доларів (Ходіс, 2013)
Рекомендації AACE та ACE щодо введення гормонів
менопауза (2017)
1. Застосування гормональної терапії в менопаузі у жінок в постменопаузі
симптоматичний повинен ґрунтуватися на розгляді
всіх факторів ризику серцево-судинних захворювань, вік та
час від настання менопаузи.
2. Застосування трансдермальних препаратів порівняно з пероральними препаратами
може вважатися менш імовірним, що може спричинити ризик
тромботичний інсульт та ішемічна хвороба серця.
3. Коли необхідне використання прогестерону (наприклад, при
жінки з маткою), мікронізований прогестерон вважається альтернативою
безпечніше (порівняно з медроксипрогестероном).
4. У жінок у менопаузі, які мають симптоми
депресія, яка представляє значний ризик через вживання
заміщення гормонів, використання селективних інгібіторів зворотного захоплення
серотонін та, можливо, інші негормональні засоби можуть значно зменшити симптоми.
5. AACE не рекомендує використовувати біоідентичну гормональну терапію (в
значення фітоестрогенів або естрогенів з інших джерел, крім стандартизованих).
6. AACE повністю підтримує рекомендації Комітету деволюції
pratique en oncologie (CEPO) щодо лікування менопаузи в Росії
жінки з раком молочної залози.
7. Гормонозамісна терапія (при менопаузі) не рекомендується для профілактики діабету.
8. У жінок з діагностованим раніше діабетом застосовуйте терапію
Заміна гормону повинна бути індивідуалізованою з урахуванням
фактори ризику для віку, метаболізму та серцево-судинних факторів.
Теги: менопауза статеві гормони андропауза гормональна терапія естроген андроген тестостерону гіпотиреоз