Розпізнавати вторинні форми діабету та цілеспрямовано лікувати їх

Галлвіц, баптист

Вторинні форми діабету також характеризуються постійно підвищеним рівнем глюкози, який необхідно регулювати. Однак, беручи до уваги відповідне основне захворювання, саме тому терапія може значно відрізнятися.

Термін цукровий діабет охоплює всі захворювання, які пов’язані з порушенням метаболізму глюкози у сенсі гіперглікемії. Тип 2 і тип 1 є найпоширенішими формами діабету. Гестаційний діабет також поширений у повсякденній практиці, тим більше, що діагностується все частіше.

Однак діабет може також виникати як вторинний розлад глюкозного обміну при іншому захворюванні. Важливо визнати це, щоб діабет можна було адекватно лікувати з акцентом на патофізіологію. Хвороба, на якій базується діабет, також повинна враховуватися при медичному спостереженні та всебічній стратегії терапії, а також повинна лікуватися.

До вторинних форм діабету належать:

Органні захворювання, наприклад, підшлункова залоза. У цих випадках на секрецію інсуліну в першу чергу впливає, і клінічна картина подібна до діабету 1 типу (1, 2).
Ендокринологічні захворювання, при яких все частіше секретуються гормони, подібні до інсуліну (наприклад, гіперкортицизм або акромегалія), часто розпізнаються на основі типових стигмат ендокринного розладу (1, 2).
Вторинний діабет також можуть викликати деякі ліки, що застосовуються на практиці (а не лише глюкокортикостероїди) (3).
Крім того, відомі генетично обумовлені форми діабету, такі як аутосомно-домінантні спадкові моногенетичні форми діабету MODY ("діабет у молодих людей") та неонатального діабету (2, 4).

У таблиці наведено вичерпний огляд вторинних форм діабету (1).

Діабет при захворюваннях екзокринної підшлункової залози

При цукровому діабеті підшлункової залози, з одного боку, спостерігається порушення виробництва та інсуліну, а з іншого боку, на метаболічну ситуацію впливає екзокринна недостатність підшлункової залози. Ця форма діабету вимагала інсулінотерапії; пероральні протидіабетичні засоби або агоністи рецепторів GLP-1 не показані. Метаболічна ситуація часто є більш нестабільною, ніж при діабеті 1 типу, оскільки зміни в органах підшлункової залози також зменшують або погіршують масу та функцію альфа-клітин, що продукують глюкагон.

Наслідком цього є те, що коли концентрація глюкози в плазмі падає або є низькою, протирегуляція тенденції до гіпоглікемії погіршується внаслідок обмеженої секреції глюкагону і, як наслідок, зменшення надходження глюкози з печінки. Обмежена екзокринна функція підшлункової залози також сприяє ризику гіпоглікемії, оскільки вуглеводи повільніше розщеплюються на абсорбуються моносахариди через відсутність ферментів підшлункової залози в кишечнику.

Тому оптимальне забезпечення пацієнтів перорально заміщеними ферментами підшлункової залози відповідно до їхніх потреб у їжі, пристосованій до екзокринної недостатності підшлункової залози, є дуже важливим для оптимізації метаболічного контролю (5). Це особливо актуально для пацієнтів із муковісцидозом (6).

Діабет при ендокринологічних захворюваннях

При гіперкортицизмі у багатьох пацієнтів розвивається цукровий діабет, який за фенотипом схожий на тип 2, оскільки кортизон та глюкокортикоїди мають протиінсулінову дію та пригнічують засвоєння глюкози в периферичних тканинах. Глюкокортикоїди також сприяють посиленню глюконеогенезу в печінці. Часто стигмати гіперкортицизму також помітні (5).

Вторинний діабет також часто зустрічається із порушеннями функції соматотропної осі. Гормон росту має протиінсулінову дію у високих концентраціях, так що утилізація периферичної глюкози зменшується, стимулюється ліполіз, а печінка забезпечує більше глюкози завдяки глюконеогенезу та глікогенолізу. І навпаки, дефіцит гормону росту призводить до збільшення маси жиру в організмі з більшою кількістю вісцерального жиру. Подібно до діабету 2 типу, інсулінорезистентність зростає (5).

Захворювання щитовидної залози також сприяють порушенню вуглеводного обміну. Погіршення чутливості до інсуліну при гіпертиреозі та посилення печінкового глюконеогенезу, ймовірно, відіграють важливу роль як причини.

Чоловічий гіпогонадизм також пов'язаний із збільшенням поширеності діабету, оскільки він призводить до зменшення м'язової маси і, отже, до збільшення інсулінорезистентності (5).

Діабет при захворюваннях печінки

Вторинний («гепатогенний») діабет може також розвинутися при запущених захворюваннях печінки, наприклад, цирозі стадій В і С по Чайлд-Пью. Для цього характерна виражена інсулінорезистентність. Присутність тут інсулінорезистентності пояснюється двома факторами:

Після кишкового всмоктування, з одного боку, що потрапила всередину глюкоза лише повністю перетворюється на глікоген через зменшену здатність синтезу печінки і зберігається в печінці. Це посилює гіперглікемію після їжі.
По-друге, біологічний період напіввиведення ендогенного інсуліну збільшується за рахунок зниження продуктивності печінки. Існуюча гіперглікемія та гіперінсулінемія призводять до резистентності до інсуліну.

Гіпертригліцеридемія та гуморальні фактори (гепатокіни, цитокіни), пов'язані з цирозом печінки, також відіграють певну роль (5, 7).

Індукований наркотиками діабет

Різні класи препаратів впливають на вуглеводний обмін і можуть викликати вторинний діабет - наприклад, глюкокортикоїди, діуретики, статини, психотропні препарати, антигіпертензивні препарати, антибіотики типу фторхінолону, цитотоксичні препарати, імунотерапевтичні засоби, інгібітори протеази для терапії ВІЛ та аналоги соматостатину.

Більшість класів наркотиків призводить до діабету, який характеризується інсулінорезистентністю і подібний до діабету 2 типу.

Однак під час терапії деякими імунними модуляторами (наприклад, інтерфероном, інгібіторами контрольної точки) можуть виникати аутоімунні явища, при яких виникає форма діабету, подібна до діабету 1 типу.

В принципі, підбираючи «діабетогенні» препарати, слід критично перевіряти показання і постійно перевіряти метаболічну ситуацію під час терапії.

Індукований наркотиками діабет слід обов’язково лікувати, щоб запобігти гострим та хронічним ускладненням та покращити результат лікування основного захворювання. Особливо це стосується онкологічних хворих (3).

Тривала терапія глюкокортикоїдами є частою причиною медикаментозного діабету і зустрічається у 10–20% пацієнтів, переважно тимчасово та залежно від експозиції, залежно від дози та тривалості лікування. Міцність глюкокортикоїду також впливає на діабетогенний ризик. Дози нижче "порогу Кушинга" пов'язані з меншим ризиком (3, 8).

Терапія статинами асоціюється з 10% ризиком вторинного діабету (9).

Тіазидні діуретики призводять до незначного погіршення метаболізму та сприяють незначному збільшенню HbA1c, який при метаналізі становив 0,24% (10).

Діабет після трансплантації (діабет після трансплантації, PTDM) як особлива форма діабету, викликаного лікарськими засобами, також має значні прогностичні наслідки для виживання пацієнта та трансплантанта. Після трансплантації більше 50% пацієнтів виявляють порушення обміну глюкози (11).

Якщо вже існує високий ризик діабету (існуючі фактори ризику, такі як надмірна вага/ожиріння, гіпертонія, порушення ліпідного обміну, а також підвищений сімейний ризик діабету 2 типу, попередній гестаційний діабет у жінок), бажано застосовувати недіабетогенні препарати. Лікування діабетогенним препаратом повинно бути якомога коротшим і низькими дозами.

Моногенні форми діабету: MODY діабет

MODY позначає моногенетично аутосомні форми діабету, які клінічно/фенотипово відрізняються від діабету 1 та 2 типу. Позначення MODY є старим і походить з часів, коли його генетична причина ще не була відома, і передбачалося, що існує незалежний підтип діабету. Пацієнти з MODY, як правило, худі люди, у яких діабет частіше проявляється у пізнішому дитинстві чи підлітковому віці (часто без спочатку необхідності в інсуліні). При діабеті MODY гени, важливі для секреції інсуліну або розвитку підшлункової залози, мутуються. Через аутосомно-домінантне успадкування принаймні 3 покоління поспіль завжди страждають на діабет у сімейній історії.

В даний час описано 11 різних мутацій із специфічними формами діабету MODY. Найбільш важливі коди факторів транскрипції HNF-1α (ядерний фактор печінки), HNF-1β, HNF-4α, фактор промотору інсуліну-1, NeuroD/BETA2. Мутації цих генів призводять до порушення секреції інсуліну.

Ген MODY типу 2 кодує глюкокіназу. У бета-клітині глюкокіназа функціонує як внутрішньоклітинний датчик глюкози; в печінці це ключовий фермент у синтезі глікогену. Через мутацію глюкокінази секреція інсуліну стимулюється лише при вищому рівні глюкози в крові.

Інші органи, такі як нирки, статеві органи, нервова система та жирова тканина, також можуть бути уражені певними формами MODY (4).

Рідкісні моногенні форми та мітохондріальний діабет

Як дуже рідкісний, генетично обумовлений синдром резистентності до інсуліну, існують такі форми діабету, при яких пацієнтам зазвичай потрібно кілька сотень одиниць інсуліну на день. Причиною, як правило, є мутації гена рецептора інсуліну. Клінічно часто спостерігається acanthosis nigricans, темне забарвлення шиї або пахв. При високій концентрації інсуліну інсулін може також зв’язуватися із спорідненими та подібними за структурою рецепторами IGF-1 або IGF-2, що виражається у високій щільності шкіри в кератиноцитах та фібробластах шкіри. Це пояснює зміни шкіри.

Ще однією моногенною формою діабету є рідкісний синдром Вольфрама (також синдром DIDMOAD: нецукровий діабет, цукровий діабет, "атрофія зору та глухота"). Він успадковується як аутосомно-рецесивний ознака і призводить до прогресуючої атрофії зорового нерва в підлітковому віці.

Мітохондріальні форми діабету успадковуються від матері (оскільки ДНК мітохондрій передається виключно по материнській лінії), впливають на енергетичний баланс бета-клітини і, таким чином, призводять до порушення секреції інсуліну. Ці розлади часто пов'язані з іншими дефектами, наприклад, неврологічними у вигляді глухоти як MIDD ("діабет та глухота, що успадковуються від матері"), або з міопатією та ризиком лактоацидозу як синдроми MELAS (MELAS: міопатія, енцефалопатія, молочнокислий ацидоз, "інсультоподібні епізоди") ) описано. Мітохондріальний діабет проявляється в ранньому дитинстві (12).

Терапія вторинних форм діабету ґрунтується на причині діабету і, у випадку органоспецифічних причин, включає терапію основного захворювання.
Тут часто потрібна міждисциплінарна співпраця, щоб досягти найкращого результату лікування пацієнта.
Для багатьох вторинних форм діабету необхідна інсулінотерапія, оскільки пероральні протидіабетичні препарати не мають конкретної причини (виняток: метформін у випадку резистентності до інсуліну), недостатньо даних або схвалення або є навіть протипоказання.
У випадку діабету, який не вписується у типову фенотипову картину типу 1 або типу 2, також важливо враховувати вторинний діабет при диференціальній діагностиці та цілеспрямовано розпочинати відповідну подальшу діагностику. ▄

Професор доктор мед. Баптист Гальвіц

Кафедра внутрішніх хвороб, IV відділ, університетська лікарня Тюбінген

Заява про конфлікт інтересів: Автор отримав лекційні та консультаційні внески від Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD та Novo Nor-disk, а також відшкодування конгресних та дорожніх витрат від Lilly.