Розсіяний склероз за межі лікування першої лінії - Swiss Medical Review
резюме
В даний час ми переживаємо ключовий період у лікуванні пацієнтів з рецидивуючими ремітуючими склерозом. Дійсно, застосування нових критеріїв дає змогу встановити ранню діагностику, тобто на етапі, коли доступні імунні методи лікування, швидше за все, покажуть свою максимальну ефективність. Терапевтичний вибір розширюється, але збільшується і його складність. Тому для кожного пацієнта окремо необхідно точно оцінити ступінь тяжкості захворювання, щоб запропонувати лікування з максимально можливим рівнем переваги над ризиком.
Вступ
Розсіяний склероз (РС) - це хронічне захворювання центральної нервової системи (ЦНС), яке історично вважається аутоімунним запальним станом. Етіологія РС залишається невідомою донині, але, ймовірно, є результатом зриву імунної толерантності, пов'язаного з генетичною схильністю, тригерами навколишнього середовища та порушенням регуляції імунної системи. І запальні, і нейродегенеративні механізми беруть участь у цій хворобі, але чи є вони послідовними чи незалежними, поки невідомо.
Останніми роками було досягнуто значного прогресу в розумінні РС, особливо щодо ролі імунної системи. Переважну роль запалення, серед іншого, підтверджують дані клінічних спалахів та активності в магнітно-резонансній томографії (МРТ), а також велике генетичне дослідження, що показує, що практично всі дерегульовані гени в МС кодують медіатори запалення. 1 Нейродегенеративний період характеризується уповільненням клінічних спалахів, 2 прогресивним накопиченням неврологічних обмежень та втратою активності на МРТ із розвитком церебральної атрофії. Висунута нейродегенеративна гіпотеза, незалежна від запалення. 3,4 Однак більшість авторів в даний час сходяться на думці, що нейродегенерація є, принаймні на початку захворювання, вторинною щодо запалення. 5 Отже, показана боротьба із запаленням, отже, корисність модулюючої хвороби терапії (ДМТ), про яку ми поговоримо нижче. Нейропротекторне або навіть нейрорегенеративне лікування все ж було б корисним, враховуючи відсутність ефекту DMT, доступних на запущених стадіях РС. 6
Терапевтичний ландшафт РС змінився за останні роки завдяки лікарським препаратам, які надійшли на ринок, а також завдяки поновленню діагностичних критеріїв на основі МРТ-характеристик РС. Починаючи з 2001 року, вимоги щодо поширення протягом часу уражень РС та останнє оновлення цих критеріїв, опубліковане у травні 2011 р., 7, дозволило встановити діагноз певним пацієнтам під час першої МРТ, якщо ураження рубцеві та активні ураження виявляються одночасно, за умови, що локалізація уражень є типовою. Ця зміна покращує ранню діагностику у багатьох пацієнтів, але вимагає особливої уваги при встановленні диференціального діагнозу на цій ранній стадії, щоб виключити інші стани ЦНС.
Повідомте пацієнта про всі варіанти лікування
Пацієнт повинен бути точно проінформований про доступні варіанти лікування, їх переваги та недоліки. При виборі препарату дуже важлива здатність пацієнта дотримуватися належної прихильності.
Хоча так звані ДМТ першої лінії (бета-інтерферони, глатирамер ацетат) показали сприятливий вплив на прогресування РС, нещодавно надійшли нові молекули, які є більш ефективними, але з менш привабливим і невідомим профілем безпеки в довгостроковій перспективі, вимагає переходу до індивідуалізації терапевтичного вибору для кожного пацієнта.
В даний час чотири ін'єкційні ДМТ приймаються на першій лінії при рецидивуючій ремітуючій РС (RR): три бета-інтерферони (Avonex, Betaferon, Rebif) та глатирамер ацетат (Copaxone). Їх ефективність щодо активності захворювання, виміряна клінічно та за допомогою МРТ, доведена та переконлива: вони продемонстрували сприятливий ефект, зменшивши річну частоту рецидивів у середньому на 30% порівняно з плацебо. Порівняння частоти рецидивів до та під дією ДМТ дозволило під час пост-аналізу спостерігати зменшення для того самого пацієнта приблизно на 70%. 8 Оптимізація терапевтичних схем цих методів лікування, перевірена в ході досліджень, показала, що їх раннє введення приносить значну користь для пацієнта та обумовлює терапевтичні результати.
Їх безпека залишається незаперечною у довгостроковій перспективі, знаючи, що реєстрація першого ін’єкційного ДМТ у Швейцарії датується 1996 роком після терапевтичних тестів протягом декількох років. Однак ці ін’єкційні ДМТ залишаються частково ефективними, і їх довготривалий вплив на прогресування захворювання незрозумілий. Їх ін’єкційний шлях введення та побічні ефекти можуть також перешкоджати толерантності та дотриманню. Таким чином, у разі відсутності ефективності в клінічній практиці, яка має бути спрямована на стабілізацію РС, слід розглянути більш ефективні альтернативи.
Крім першої лінії лікування та терапевтичних інновацій
Наталізумаб, лікування другого ряду
Наталізумаб (NTZ; Tysabri) призначають для активних форм RRMS, особливо тих, які не реагували на терапію першої лінії. Він схвалений як лікування другого або першого ряду у відібраних пацієнтів. NTZ зменшує частоту рецидивів на 68% порівняно з групою плацебо, а також кількість нових уражень на МРТ. Тому це важливий терапевтичний інструмент для пацієнтів, які уникають ін’єкційних ДМТ першої лінії.
NTZ несе ризик, що обумовлює його індикацію, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), ускладнення внаслідок реактивації вірусу JC (Джон Каннінгем). За підрахунками, близько 50% загальної популяції переносить вірус JC, переважно в нирках і, можливо, в кістковому мозку. ПМЛ часто призводить до летального результату і, у більшості тих, хто вижив, є причиною значної інвалідності. Проте рівень виживання пацієнтів з ПМЛ на НТЗ кращий, ніж у пацієнтів з ПМЛ іншого походження. Провісниками виживання є молодий вік при діагностиці ПМЛ, незначна інвалідність до діагностики ПМЛ та короткий інтервал між появою симптомів та діагностикою ПМЛ. 9
Станом на 1 лютого 2012 р. У всьому світі було підтверджено 207 випадків ПМЛ при НТЗ, загальний ризик якого оцінюється у 2,11 на 1000 пацієнтів. Обов’язковою умовою розвитку ПМЛ є зараження вірусом JC. Тепер можна визначити, інфікований хворий на РС чи ні, шляхом виявлення антивірусних антитіл JC. Якщо вони відсутні, це означає, що пацієнт не інфікований і тому має практично нульовий ризик розвитку ПМЛ. Імуноаналіз, використаний для цього виявлення, продемонстрував показник серопозитивності приблизно 55% у популяції РС, знаючи, що цей показник зростає з віком, при швидкості 1-2% сероконверсії на рік. Якщо пацієнт інфікований, двома факторами ризику розвитку ПМЛ є попереднє використання імунодепресантів, а також тривалість впливу НТЗ. 9,10 Насправді ризик досягає максимуму через два роки лікування, і після цього, здається, трохи зменшується.
Поєднання цих трьох факторів ризику дозволило створити модель, яка кількісно визначає ризик ПМЛ. 4 Таким чином, із 25 вливань NTZ ризик на 1000 пацієнтів, відповідно, практично дорівнює нулю для негативних хворих на антивірусну терапію, 3,9 - для серопозитивних пацієнтів та 10,6 - для серопозитивних пацієнтів, які раніше мали імунодепресанти.
Цей тип кількісної оцінки ризику дає можливість індивідуалізувати клінічне ведення хворих на РС при прийнятті рішення про введення NTZ. Під час терапії необхідно регулярно переглядати лікування НТЗ для кожного пацієнта з огляду на відомі на сьогодні фактори ризику. Однак слід мати на увазі, що ПМЛ залишається рідкісним ускладненням НТЗ. Рішення про зміну лікування повинно бути індивідуальним та враховувати важливість активності РС до початку НТЗ, тобто кількість та тяжкість рецидивів, інвалідність, відповідь на попередні методи лікування, параметри МРТ і, нарешті, доступні терапевтичні альтернативи.
Фінголімод, нове пероральне лікування
Клінічна практика використання фінголімоду
Фінголімод був схвалений Swissmedic 3 січня 2011 року як препарат першої лінії при РР РС у дозі 0,5 мг один раз на день. Це перше пероральне лікування, затверджене для РС, але існують національні відмінності в рекомендаціях щодо призначення (реєстрація другого ряду в Європі). Фінголімод є імунодепресантом і вимагає, враховуючи відомі в даний час результати, первинну оцінку та ретельний контроль. Зокрема, слід контролювати статус імунізації, знаючи, що живі вакцини протипоказані фінголімоду. Наразі лише вакцина проти вітрянки є частиною рекомендацій, виданих реєстраційними органами, але ми закликаємо їх розширювати відповідно до інфекційних захворювань, з якими ще міг би зіткнутися кожен пацієнт (наприклад: кір, краснуха, паротит ...).
Його механізм дії викликає лімфопенію, яку необхідно регулярно перевіряти, а також функцію печінки. Тимчасове припинення прийому фінголімоду рекомендується при лімфопенії нижче 200 лімфоцитів на мм 3, що є межею, що використовується в реєстраційних дослідженнях. Показано офтальмологічне обстеження через три місяці після початку прийому фінголімоду, враховуючи появу макулярного набряку, який є оборотним після припинення прийому препарату, у невеликої кількості пацієнтів.
Рецептор S1P також експресується міоцитами передсердь. Під час першої дози фінголімоду його зв'язування з рецептором S1P, як правило, спричиняє безсимптомну брадикардію і, можливо, транзиторну атріовентрикулярну блокаду 1-го або 2-го ступеня. Потім рецептори S1P, пов'язані з фінголімодом, інтерналізуються, деградують, і таким чином міоцити передсердь стають нечутливими до дії препарату. Ці ефекти мотивують під час першого прийому, принаймні протягом шести годин, пульс, артеріальний тиск та проведення ЕКГ до та через шість годин після прийому. Після оголошення наприкінці 2011 року про підозрілу смерть пацієнта від фінголімоду у постмаркетинговому застосуванні європейські реєстраційні органи вимагали посиленого моніторингу серця протягом перших шести годин. В даний час вивчаються інші випадки ускладнень на предмет їх причинної дії з фінголімодом.
Його прямий вплив на олігодендроцити, астроцити та нейрони in vivo ще залишається підтвердити, але якщо це доведеться правдою, фінголімод мав би потенціал запропонувати, крім своєї імуномодулюючої дії, первинну нейропротекцію, обмежуючи тим самим прогресування неврологічний. З огляду на це, терапевтичний тест на плацебо, який зараз проводиться при первинно прогресуючому РС, задає саме це питання, і результати будуть першочерговими, зокрема для пацієнтів з іншими формами РС.
Майбутнє
Проводиться кілька терапевтичних тестів для оцінки перспективних молекул. Співвідношення ризику та вигоди відіграватиме важливу роль у процесі прийняття терапевтичних рішень, коли ці нові продукти з’являться на ринку для РС із РС. Незабаром очікуються результати щодо наступних пероральних препаратів. 14.15
Терифлуномід
Терифлуномід, активний метаболіт лефлуноміду та схвалений для лікування ревматоїдного артриту з 1998 року, оборотно пригнічує дигідрооротатдегідрогеназу, необхідну для синтезу піримідину. При пероральних добових дозах 7 і 14 мг теріфлуномід зменшує щорічну частоту рецидивів на 31%, а навантаження на МРТ на ураження Т2 до 67% порівняно з плацебо. Порівняно з ін’єкційними процедурами першої лінії, безпека виявляється хорошою при діареї, нудоті та випадінні волосся.
Диметилфумарат
Диметилфумарат (BG12) вже схвалений для лікування псоріазу приблизно на 20 років. Він має протизапальну та цитопротекторну дію, діючи на антиоксидантні шляхи, і очікуються результати фази III проти плацебо.
Лакінімод
Лацинімод має протизапальні та нейропротекторні властивості. Перші результати дослідження фази III, в якому порівнювали дозу 0,6 мг на добу з плацебо, показують, що лахінімод уповільнює прогресування неврологічних обмежень та церебральної атрофії на МРТ, але лише зменшить ризик річних рецидивів на 21%. Очікується остаточна публікація результатів.
Паралельно з цими фармакологічними досягненнями, зусилля щодо кращого визначення підтипів РС та маркерів відповіді на терапію повинні полегшити нашу здатність індивідуалізувати схеми лікування, специфічні для пацієнта, збільшуючи тим самим шанси на успіх.
Висновок
У міру розширення терапевтичного горизонту вибір методів лікування першої лінії стає більш складним. Врахування співвідношення користь-ризик стає першорядним у виборі лікування і його необхідно обговорити для кожного пацієнта.
Недавні досягнення в розумінні ПМЛ на НТЗ залишаються прикладом оцінки вигоди та ризику. Стратифікація ризику, пов’язана з НТЗ, яка в даний час можлива, дозволила скласти рекомендації щодо його використання та безпечного спостереження у цих пацієнтів. Однак ми не повинні забувати, що РС сама по собі часом є значним ризиком для пацієнта і, залежно від випадку, може виправдати ризиковане лікування.
Практичні наслідки
> Вибір модифікуючого захворювання при розсіяному склерозі повинен бути персоніфікованим
> Бета-інтерферони та глатирамер ацетат зберігають свої повні показання як препарати першої лінії, довівши свою довгострокову безпеку
> Наталізумаб призначається як друга лінія лікування або високовідбірним пацієнтам. Основним її ускладненням є прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, але в даний час можна виявити осіб, які перебувають у групі ризику.
> Финголімод, перший препарат для прийому всередину, нещодавно, і гематологічні, серцеві, офтальмологічні та інфекційні запобіжні заходи є важливими
Бібліографія
Анотація
В даний час ми переживаємо ключовий період ведення пацієнтів з рецидивуючими ремітуючими розсіяним склерозом. Застосування нових критеріїв дозволяє проводити ранню діагностику, отже, на стадії, коли доступні імунні методи лікування, швидше за все, демонструють хорошу ефективність. Терапевтична пропозиція розширюється, але її складність теж. Отже, для даного пацієнта важливо якомога точніше оцінити ступінь тяжкості його/її захворювання, щоб надати препарат з оптимальним співвідношенням ризик/користь.