Розувастатин - фармацевтична критика - Інформація про Інтернет
Розувастатин
Конспект
Розувастатин (Crestor®), ще один статин для лікування гіперхолестеринемії, нещодавно став доступним у Швейцарії.
Хімія/фармакологія
Розувастатин має подібну структуру з іншими статинами; як церівастатин (Lipobay®), який сьогодні вже недоступний, він містить атом фтору. Всі статини діють як селективні та конкурентні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, яка відповідає за перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А в мевалонат - попередник холестерину. Різні дослідження показали, що розувастатин призводить до збільшення рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки та до зменшення синтезу печінкової ЛПНЩ. Як і у випадку з іншими статинами, рівень загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів знижується, а рівень холестерину ЛПВЩ збільшується при застосуванні розувастатину.
Фармакокінетика
Після прийому всередину максимальний рівень розувастатину в плазмі досягається протягом 3–5 годин. Препарат має біодоступність 20%. Якщо розувастатин приймати з їжею, досягаються дещо нижчі пікові рівні, але «площа під кривою» не зменшується. Час прийому ліків не робить істотного впливу на ліпід-знижувальний ефект. Лише близько 10% дози розувастатину метаболізується, при цьому утворюється важливий метаболіт (N-дезметил-розувастатин), який, однак, має значно нижчу фармакологічну активність, ніж вихідна сполука. Ізофермент цитохрому CYP2C9 головним чином відповідає за біотрансформацію. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Близько 90% розувастатину та його метаболітів виводиться з калом.
У людей азіатського походження рівень плазми приблизно вдвічі вищий, ніж у білих. Ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) призводить до надмірно сильного підвищення рівня розувастатину. Підвищення рівня розувастатину також можна очікувати у пацієнтів з важкою дисфункцією печінки.
Клінічні дослідження
Сприятливий вплив розувастатину на рівень ліпідів було однозначно продемонстровано в численних, переважно відносно коротких дослідженнях. Порівняння з іншими статинами рано показало, що розувастатин «мг на мг» є більш ефективним, ніж інші статини, які доступні сьогодні. Можна припустити, що добова доза 5 мг розувастатину знижує рівень холестерину ЛПНЩ і загального холестерину навіть більше, ніж, наприклад, аторвастатин (Sortis®) у дозі 10 мг/добу.
У подвійному сліпому дослідженні 412 людей з рівнем холестерину ЛПНЩ від 4,1 до 6,4 ммоль/л отримували розувастатин (5 або 10 мг на день) або аторвастатин (10 мг на день) протягом 12 тижнів. Через цей час рівень холестерину ЛПНЩ знизився з розувастатином на 46% (з дозою 5 мг) або на 50% (з дозою 10 мг), а з аторвастатином лише на 39%. Для того, щоб довести ці значення до діапазону, необхідного вказівками щодо холестерину, у якомога більшій кількості випадків, дозу статину можна збільшувати індивідуально до 80 мг/добу протягом наступних 40 тижнів. Через 52 тижні бажаної мети можна досягти у 98% людей, які спочатку отримували дозу розувастатину в дозі 10 мг; У групі, яка спочатку отримувала 10 мг аторвастатину щодня, 87% досягли тієї ж мети. (1) Дуже подібне подвійне сліпе дослідження, в якому розувастатин поєднували із симвастатином (Zocor® та ін.) Та правастатином (Selipran® та ін.) порівняно, дав трохи скромніші результати для всіх препаратів, але підтвердив явну перевагу розувастатину з точки зору ефектів зниження холестерину ЛПНЩ. (2)
Найбільше дослідження, опубліковане на сьогодні (“STELLAR”), охопило 2431 дорослого, також з рівнем холестерину ЛПНЩ від 4,1 до 6,4 ммоль/л, які отримували різні добові дози розувастатину, аторвастатину, симвастатину або правастатину лише шість тижнів. Це було рандомізоване, але не подвійне сліпе дослідження. Згідно з аналізом усіх доз, розувастатин знизив рівень холестерину ЛПНЩ приблизно на 8% більше, ніж аторвастатин, на 12-18% більше, ніж симвастатин, і на 26% більше, ніж правастатин. Крім того, рівень холестерину ЛПВЩ зростав дещо більше з розувастатином, ніж з іншими статинами. (3)
В іншому відкритому дослідженні ("МЕРКУРІЙ II") у 1993 р. Людям з високим серцево-судинним ризиком та рівнем холестерину ЛПНЩ від 3,3 до 6,4 ммоль/л вводили різні дози статину. Відповідно до складної конструкції дослідження було сформовано п’ять різних груп, які спочатку лікувались фіксованою дозою (розувастатин 20 мг, аторвастатин 10 або 20 мг або симвастатин 20 або 40 мг на день) протягом 8 тижнів. Потім учасникам було довільно призначено отримувати розувастатин (10 або 20 мг) або ту саму дозу статину, що і протягом перших 8 тижнів. Як очікувалося з попередніх досліджень, розувастатин у порівняно високих дозах знижував рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж інші статини у звичайних дозах.
Також є результати менших досліджень, в яких розувастатин також застосовувався при цукровому діабеті, наприклад. Дуже високі дози розувастатину вводили у двох дослідженнях, в яких були зафіксовані вимірювані судинні зміни: У відкритому дослідженні («АСТЕРОЇД») ступінь коронарного атероматозу реєстрували за допомогою ендоваскулярного ультразвукового методу до та після 2 років лікування. Лікування становило 40 мг розувастатину щодня; порівняльна оцінка була можлива у 349 осіб. Для розувастатину розрахований об’єм атероми (у відсотках до діаметра просвіту) значно зменшився з 39,6 до 38,6%. (5) У подвійному сліпому дослідженні („METEOR“, n = 990) розувастатин (40 мг/добу) порівнювали з плацебо та вимірювали товщину інтима-середовища в 12 місцях на сонній артерії за допомогою ультразвуку протягом двох років. Товщина інтима-середовища зростала з плацебо, але не з розувастатином. (6)
Досліджень, які могли б показати вплив розувастатину на клінічно виявлені серцево-судинні кінцеві точки (інфаркти, інсульти тощо), поки що немає.
небажані ефекти
Розувастатин в основному має ті самі небажані ефекти, що й інші статини. Міалгія - найпоширеніший побічний ефект. За даними британського когортного дослідження, близько 3,5% тих, хто отримував лікування, припиняють прийом розувастатину через проблеми з м’язами. (7) Інші симптоми включають астенію, запаморочення, нудоту та блювоту та дискомфорт у животі. Іноді спостерігаються підвищені трансамінази; однак рідко буває, що ці значення перевищують верхню межу норми втричі. Значення креатинкінази в діапазоні, що перевищує десятикратну верхню межу норми, настільки ж рідкісні. Протеїнурія та гематурія виникають, але переважно при дуже високих дозах розувастатину. Рабдоміоліз також рідкісний; Однак деякі випадки вже опубліковані, в тому числі випадки, що перевищують добову дозу 10 мг. (8) Ризик рабдоміолізу залежить від дози, тому добова доза 40 мг протипоказана людям із порушеннями функції нирок, гіпотиреозом або іншими схильними факторами. Ускладнення з боку центральної нервової системи також рідкісні: відомо кілька випадків амнезії та один випадок офтальмоплегії.
Взаємодія
Оскільки одночасний прийом розувастатину та пероральних антикоагулянтів може призвести до збільшення INR і, можливо, до кровотечі (9), слід припустити, що розувастатин є не лише субстратом, а й інгібітором CYP2C9. Як і з іншими статинами, одночасне введення фібратів (наприклад, фенофібрату [Lipanthyl®]) збільшує ризик рабдоміолізу. Те саме стосується прийому циклоспорину (Сандімун® та ін.) Та гранатового соку, хоча механізми цієї взаємодії не з’ясовані.
Дозування, введення, витрати
Розувастатин (Crestor®) доступний у формі таблеток по 5, 10 та 20 мг та відшкодовується у Швейцарії. Хоча офіційно рекомендується початкова доза від 5 до 10 мг на добу, здається розумним завжди починати лікування з добової дози 5 мг і збільшувати її з великою обережністю. Щоденна доза 40 мг - лише виняток, і, як офіційно повідомляється, її слід "дотримуватись фахівцем". Препарат протипоказаний вагітним і годуючим жінкам, дітям та підліткам. Люди з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) або функцією печінки також не повинні отримувати розувастатин.
Лікування розувастатином (5 мг/добу) коштує 142,40 швейцарських франків на місяць. На відміну від них, лікування приблизно однаково сильною ліпідознижуючою дозою симвастатину добовою дозою 40 мг (половина таблетки 80 мг загального препарату) доступне за 15 швейцарських франків на місяць.
коментар
Після того, як розувастатин спочатку був досить суперечливим у США - не в останню чергу через провал церивастатину - виробники дуже старалися довести, що препарат має такий же низький ризик побічних ефектів, як інші статини, принаймні в звичайних низьких дозах. Різні останні публікації, схоже, підтверджують це. (10) Однак досі остаточно не встановлено, що сприятливий ефект статинів залежить виключно від впливу на рівень ліпідів. тому немає розумних причин використовувати цей порівняно дорогий статин замість добре задокументованих речовин, таких як правастатин та симвастатин або, в кращому випадку, аторвастатин.