Розвиток колоректального раку

Різні шляхи та попередні етапи - диференційована номенклатура

Походження колоректальної карциноми: специфічна номенклатура для різних шляхів ураження та попередників

Таннапфел, Андреа; Заздрість, Матіас; Ост, Даніела; Бареттон, Густаво

Передумови: Розуміння розвитку колоректальної карциноми неухильно розширювалось завдяки широко застосовуваним молекулярно-патологічним методам. Таким чином, різні шляхи розвитку можна було не лише продемонструвати на молекулярному рівні, але і зробити видимими гістопатологічно. Для того, щоб визначити єдині стандарти діагностики - особливо для попередніх версій - ВООЗ запропонувала нові терміни та терміни, які мають бути введені в дію негайно.

Метод: У цій статті пояснюється концепція інтраепітеліальної неоплазії, яка замінює термін дисплазія. Крім того, використовуючи цю концепцію, на основі вибіркового огляду літератури описаний новий механізм розвитку колоректального раку. Питання про те, як часто попередні ураження, що виникають в результаті нещодавно описаного механізму, трапляються у повсякденній клінічній практиці поза скринінгом, аналізується за допомогою даних нашого власного колективу пацієнтів. Отримані клінічні наслідки обговорюються з урахуванням рекомендацій S3 "Колоректальна карцинома".

Результат: Нові типи уражень-попередників (SSA, "сидячі зазубрені аденоми") становлять близько 7% усіх аденом у нашій популяції пацієнтів. Вони переважно знаходяться в правому півколі. Традиційні зубчасті аденоми (ТСА) діагностуються приблизно в 1–3% випадків. ТСА бажано видаляти в лівому півколоні, а також у прямій кишці.

Висновок: Описані частоти та локалізації узгоджуються з даними, спочатку опублікованими на міжнародному рівні. Через ризик більш швидкого прогресування зубчастих уражень, повного видалення та скороченого інтервалу контролю - згідно з чинними рекомендаціями це три роки - рекомендується.

Термінологія попередників аденокарцином у шлунково-кишковому тракті суттєво змінилася за останні роки. Хоча деякі нововведення впливають на весь шлунково-кишковий тракт, були додані інші, нові структури - наприклад, в колоректумі. Далі буде розглянуто термін «інтраепітеліальна неоплазія (IEN)», який, як правило, повинен стосуватися всього шлунково-кишкового тракту. Крім того, описана нова сутність попередників колоректального раку, яка обговорюється на основі власних даних та результатів вибіркового огляду літератури.

Хоча в минулому термін "дисплазія" використовувався відносно непослідовно патологоанатомами та клініцистами, в останні роки на національному та міжнародному рівнях спостерігається бажання використовувати чітку номенклатуру. Терміни "дисплазія", атипія або "регенеративна гіперплазія з атипією" повинні зникнути з результатів і замінити однаково визначеними термінами.

Тому ВООЗ запропонувала замінити термін "дисплазія" на "інтраепітеліальна неоплазія". Термін інтраепітеліальна неоплазія слід розуміти як безсумнівно неопластичну проліферацію епітелію, яка пов'язана з підвищеним ризиком розвитку карциноми (= передракове ураження) (1). Поняття безсумнівної неоплазії явно протиставляється регенеративним або метапластичним змінам. Діагностуючи інтраепітеліальну неоплазію, патологоанатом визначає, що немає запально-регенеративних або гіперпластичних змін, але вже існує «справжнє новоутворення», яке, однак, ще не є інвазивним.

Отже, термін "інтраепітеліальна неоплазія" (IEN) застосовується не лише - відповідно до рекомендацій ВООЗ - до уражень стравоходу, слизової оболонки Баррета, шлунку та дванадцятипалої кишки, а також до колоректуму. Далі обговорюється особлива ситуація в колоректумі, де попередники (аденоми) з різко вираженими інтраепітеліальними новоутвореннями є одними з найпоширеніших утворень, що досліджуються при патології.

Аденокарцинома в колоректумі

Аденоми (IEN) шлунково-кишкового тракту (шлунок, тонка кишка, колоректум) є попередниками, з яких аденокарциноми можуть розвиватися через різні проміжки часу (від декількох місяців до років). За даними ВООЗ, аденоми поділяють на низькоякісні (LGIEN = легка інтраепітеліальна неоплазія) та високоякісні (HGIEN = високоякісна інтраепітеліальна неоплазія).

Якщо аденому не видалити, клітини аденоми продовжують розмножуватися. В середньому аденоми збільшуються в обсязі на 52% протягом 2 років (2). Більшість аденом розташовані в ректосигмоїді (66-77%).

Залежно від гістологічної картини росту, найпоширенішими формами є канальцеві аденоми з> 80% канальцевим типом (70-80% усіх аденом і близько 90% аденоми 80% ворсинчастих структур) або канальцеві (20–80% пропорцій ворсинок) аденоми близько 20% усіх аденом).

Частота HGIEN або інвазивної карциноми в аденомі корелює зі збільшенням розміру аденоми, збільшенням ворсинчастої архітектури (приблизно 20% вільозних/тубуловільозних аденом показує HGIEN), а також із виникненням множинних аденом та віком пацієнта (3, 4 ). Наприклад, частота інвазивних карцином у канальцевих аденомах 2 см збільшується до> 50% (4).

Нові шляхи розвитку раку прямої кишки: зазубрений канцерогенез

Патологічно описаний Морсоном (6) та Феароном та співавт. (7) “Послідовність аденома-карцинома”, на яку накладаються характерні молекулярні зміни, є вирішальним шляхом спорадичного канцерогенезу в колоректумі з кінця 1980-х років. Мутація первинного ключа для послідовності аденома-карцинома стосується гена APC. Вторинні генетичні зміни - це мутації TP53 та KRAS, а також розвиток хромосомної нестабільності (CIN). Однак стан мікросупутника є стабільним (MSS) (5). Згідно з сучасними знаннями, близько 60% спорадичних карцином виникають із послідовності аденома-карцинома. Попередниками цієї багатоступеневої концепції є канальцеві, тубуловілові та ворсинчасті аденоми з різним ступенем інтраепітеліальної неоплазії.

В останні роки молекулярно-генетичні знахідки показали, що крім послідовності аденома-карцинома існують і інші шляхи:

так званий зубчастий канцерогенез, попередником якого вважається відносно нова сутність "сидячої зазубреної аденоми (SSA)"
змішаний тип, який поєднує молекулярні характеристики двох інших канцерогенних шляхів і попередниками яких може бути «традиційна зазубрена аденома (TSA)» або ворсинчаста аденома (8, 9).

Мутація первинного ключа для альтернативного зазубреного шляху є в гені BRAF з порушенням апоптозу епітелію крипти, з подальшим старінням з метилюваннями епігенетичного промотора (CpG) та послідовними відмовами генів (наприклад hMLH1, MGMT, p16) та розвитком переважно високого рівня Нестабільність мікросупутника (MSI-H). У «змішаному типі» первинною генетичною аберацією є мутація KRAS із метилюваннями вторинного епігенетичного промотора (CpG) та відмовами генів, і є мутації APC та TP53; стан мікросупутника є або низьким, нестійким (MSI-L), або стабільним (MSS). Ця диференціація є клінічно значущою, оскільки карциноми, що виникли альтернативним зубчастим шляхом, в основному розташовані праворуч/проксимально, і мають хороший прогноз із 5-річною виживаністю> 70%, тоді як другий підтип переважно лівосторонній/дистальний трапляється і несприятливий прогноз із 5-річним рівнем виживання (графічний gif ppt) .

Оскільки зубчастий шлях розвитку раку прямої кишки може бути швидшим, знання та діагностика уражень попередників мають вирішальне значення.

Гістологічно визначені попередники

Нові сутності (сидячі зазубрені аденоми [SSA] і традиційні зазубрені аденоми ([TSA]) були визначені лише нещодавно. Вони вважаються попередниками карцином, що виникають після зазубреного шляху канцерогенезу. Гіперпластичні поліпи (HP) формально є непухлинними ураженнями На основі єдиних відомих зараз даних та відносно подібної, але не однакової морфології гіперпластичних поліпів та сидячих зубчастих аденом (SSA), можна припустити, що SSA раніше були неправильно класифіковані як гіперпластичні поліпи.

Сесивні зазубрені аденоми

Сесильні зазубрені аденоми (SSA), як правило, мають розмір> 5 мм, лежать у правобічній товстій кишці і плоско підняті, тому вони не видають поліпи в просвіт кишечника (10–13). SSA порівняно важко ідентифікувати ендоскопічно. Вони відокремлені від оточення шаром слизу. Завдяки своїй морфології та локалізації вони можуть бути основною причиною так званих інтервальних карцином.

Зараз безперечно, що SSA є попередником зазубреного шляху канцерогенезу. Диференціально-діагностичне розмежування між HP та SSA базується на типовій загальній картині з характерними критеріями SSA, такими як

Г- і Т-подібні гілки біля основи склепу
Зубчастість до основи склепу
розширені, базальні часто «кутові» склепи
іноді трапляються "перевернуті склепи", що доходять до слизової L. muscularis.

Традиційні зубчасті аденоми

Традиційні зубчасті аденоми (ТСА), на відміну від ССА, є поліпоїдними ураженнями, що виступають у просвіт кишечника. Вони поєднують пилоподібну архітектуру гіперпластичних поліпів з IEN класичних аденом. Вони складають близько 1% усіх колоректальних аденом і переважно розташовані в лівобічній товстій кишці і прямій кишці.

TSA молекулярно характеризуються високою частотою мутацій KRAS (12).

Неоднорідна група уражень підпадає під термін "змішаний поліп", який може містити частини зазубрених аденом, гіперпластичних поліпів, а також класичні канальцеві, канальцеві або ворсинчасті аденоми.

Загалом, термін «поліп» є невдалим вибором, оскільки переднеопластичний характер цих уражень не враховується. Однак у міжнародній літературі використовується цей термін. Тому робоча група «Патологія шлунково-кишкового тракту» в Німецькому товаристві патології рекомендує спочатку назвати морфологічні компоненти ураження та ввести після них термін «змішаний поліп»; Наприклад: сидяча зубчаста аденома та канальцева аденома з легкою внутрішньоепітеліальною неоплазією (змішаний поліп) (особисте спілкування).

Гіперпластичні поліпи (НР) - найпоширеніші колоректальні поліпи. В основному вони розташовані в прямій кишці та в лівій товстій кишці і зазвичай мають діаметр (Таблиця 1 gif ppt) .

У 8% випадків аденоми Бохума (n = 657) та в 3% випадків Дрездена (n = 79) були сидячі зазубрені аденоми (SSA), а також у 3% випадків з Бохума (n = 246) та 1% випадків (n = 26) виявили традиційні зазубрені аденоми (TSA) з Дрездена. Змішані поліпи були виявлені у 82 випадках із групи Бохума (1%) та у 10 випадках із групи Дрездена (0,5%).

У колективі Бохума 482 з 657 сидячих зазубрених аденом (73%) були розташовані в сліпій, висхідній і поперечній ободовій кишках. 131 ураження (20%) було видалено в низхідній товстій кишці, сигмовидної кишці та прямій кишці. У 44 випадках (7%) місцезнаходження неможливо було визначити ретроспективно.

55 із 79 (70%) сидячих зазубрених аденом (SSA) з Дрездена були розташовані в сліпій кишці, висхідній і поперечній ободовій кишці. 14% решти ССА (n = 11) знаходились у решті товстої кишки та 4% (n = 3) у прямій кишці. У 7 випадках (9%) місцезнаходження не вдалося визначити ретроспективно. Таким чином, 73% Бохумського ССА та 70% Дрезденського ССА знаходились у сліпій, висхідній і поперечній ободовій кишці (Таблиця 2 gif ppt) .

З TSA з Дрезденського колективу лише 15,5% (n = 4) були розташовані в сліпій, висхідній і поперечній ободовій кишках. 19% (n = 5) були в решті товстої кишки. 46% TSA (n = 12) знаходилися в прямій кишці. У 5 випадках (19%) локалізацію не вдалося уточнити ретроспективно (Таблиця 3 gif ppt) .

6,5% SSA та 34,5% TSA у Дрездені виявили глибокі внутрішньоепітеліальні неоплазії/епітеліальні дисплазії.

Порівняння частот суб'єктів у двох колективах показує, що діагноз "сидяча зазубрена аденома" (SSA), схоже, зростає, особливо в правому півкулі. Це збільшення захворюваності, безумовно, також пов'язане зі зміною поведінки біоптатів ендоскопістів, які визнають важливість уражень, які раніше називали "гіперпластичними поліпами".

Клінічні наслідки для терапії та профілактики

Відповідно до чинних рекомендацій S3 DGVS, поліпи (діаметр 5 мм) слід повністю видалити та направити окремо на гістологічне дослідження. Слід вказати місце розташування поліпів.

Після видалення плоских або сидячих аденом методом потроху частота рецидивів значно вища (9–28%), особливо у випадку більших аденом. Особливій групі пацієнтів, які отримували такий спосіб лікування, слід проводити контрольну колоноскопію з меншими інтервалами через підвищену частоту місцевих рецидивів або збільшення частоти метахронічних уражень: спочатку через 2–6 місяців, потім через 3 роки, потім через 5 років, в окремих випадках, якщо це необхідно раніше.

У випадку більших (≥ 1 см) і особливо правосторонніх сидячих зазубрених аденом (раніше класифікованих як гіперпластичні поліпи) існує потенційний ризик прискореного прогресування до карциноми (за допомогою зубчастого шляху канцерогенезу), так що в цих випадках повне видалення та коротший інтервал контролю рекомендується (відповідно до сучасних знань через 3 роки).

Навіть після видалення TSA, яке переважно відбувається в лівій товстій кишці, показана подальша допомога, подібна до SSA, через підвищений ризик прогресування.

У разі неповного видалення або видалення за допомогою поштучної техніки (краї неможливо достовірно оцінити гістологічно), місце біопсії повинно бути перевірене в короткі терміни. Тут також слід прагнути часового інтервалу 2 максимум 6 місяців для контролю.

У дослідженнях з англо-американської мовної області корисність рекомендацій німецьких настанов неодноразово обговорюється, а також рекомендується біопсія/видалення попередніх уражень, що перевищують 1 см в колоректумі. Зокрема, науковий шлях слід прокласти до методів віртуальної колоноскопії, відсутність гістологічних доказів яких перешкоджає прийняттю, принаймні в Німеччині. У поточному дослідженні (14), яке рекомендує забороняти біопсію та залишення на місці уражень розміром менше 1 см, гістологічні результати надзвичайно важко інтерпретувати, оскільки група зазубрених уражень попередників менше 1%.

Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів у значенні керівних принципів Міжнародного комітету редакторів медичних журналів.

Дати рукопису
подано: 20 листопада 2009 р., перероблена версія прийнята: 20 квітня 2010 р

Звернення до автора
Професор доктор мед. Андреа Таннапфел
Інститут патології ім
Рурський університет в Бохумі
Місце Беркл-де-ла-Кемп 1
44789 Бохум

Походження колоректальної карциноми: специфічна номенклатура для різних шляхів ураження та попередників

Передумови: Широке застосування молекулярних методів у патології дало стійкий прогрес у розумінні походження колоректальної карциноми. На молекулярному рівні продемонстровано численні шляхи канцерогенезу та візуалізовано на гістопатологічному рівні. Відповідно, ВООЗ запропонувала низку нових позначень та термінів, особливо для уражень попередників, з метою встановлення єдиного стандарту клінічної діагностики. Їх слід застосовувати на практиці одразу.

Методи: У цій статті ми пояснюємо концепцію інтраепітеліальної неоплазії, яка замінює давню концепцію дисплазії. Більше того, ми використовуємо цю концепцію, описуючи новий механізм канцерогенезу колоректальної карциноми, на основі вибіркового огляду літератури. Ми використовуємо дані нашого власного колективу пацієнтів, щоб оцінити частоту в клінічній практиці (але не скринінг) уражень попередників, що виникають за нещодавно запропонованим механізмом. Нарешті, ми обговоримо клінічні наслідки, які були розглянуті в німецькому керівництві S3 щодо колоректальної карциноми.

Результати: Новий тип ураження попередника, який називається «сидяча зазубрена аденома» (SSA), становить близько 7% усіх аденом у нашому колективі пацієнтів і зазвичай знаходиться в правому півкулі. Традиційно зазубрені аденоми (TSA) становили від 1% до 3% наших випадків і були виявлені в основному в лівій півкулі та прямій кишці.

Висновок: Наші спостереження за частотою та розташуванням зазубрених аденом відповідають первинним висновкам, опублікованим у міжнародній літературі. З огляду на ризик того, що зубчасті ураження прогресуватимуть швидше, рекомендується їх повністю видалити, після чого слідкувати за короткий проміжок часу (3 роки відповідно до німецьких рекомендацій S3).

Як цитувати
Tannapfel A, Neid M, Aust D, Baretton G: Витоки колоректальної карциноми: специфічна номенклатура для різних шляхів та уражень попередників.
Dtsch Arztebl Int 2010; 107 (43): 760-66. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0760