Серцеві глікозиди - біологія

Коли Серцеві глікозиди або краще серцеві глікозиди Це описує групу активних речовин, здатних розвивати вплив на серце, що посилює вплив (позитивний інотропний) і знижує частоту серцевих скорочень (брадикардіальний). Хімічно ці активні інгредієнти характеризуються тим, що вони містять три природні дезоксицукри, які глікозидно пов'язані з похідними стероїдів (або похідними гонану). На сьогодні клінічне значення мають лише дигоксин та дигітоксин. Часто серцеві глікозиди називають просто наперстянка на основі наперстка, який містить ці речовини.

серцеві

Хімічні властивості

Ці стероїдні глікозиди складаються з аглікону, наприклад, дигітоксигеніну (із стероїдної основи та ненасиченого лактонового кільця), який глікозидно зв’язаний з одним-чотирма дезоксицукрами, наприклад, дигітоксозою. П'ятичленне лактонове кільце (γ-лактон) називається карденолідом, а шестичленне лактонове кільце (δ-лактон) - буфадієнолідом. Їх ще називають кардіотонічними стероїдами. Полярність дезоксисахарів визначає розчинність у воді або жирі серцевих глікозидів, що має значний вплив на абсорбцію при пероральному застосуванні. Оскільки дигоксин має додаткову групу ОН, його полярність вища, ніж у дигітоксину. Тому дигоксин засвоюється в кишечнику гірше, ніж дигітоксин. Однак ця погана резорбція компенсується більш швидким виведенням з нирок, що означає кращу керованість. У разі ниркової недостатності дозування дигоксину необхідно коригувати, що, в свою чергу, не є необхідним при застосуванні дигітоксину. Тому у пацієнтів старшого віку з невизначеною функцією нирок дигітоксин є кращим, незважаючи на погану керованість.

Природне явище

Відомо близько 200 серцевих глікозидів (так званих карденолідів). Ви можете зустріти їх у різних видів рослин, а також у деяких хребетних (змій, жаб).

рослини, які містять серцеві глікозиди, наприклад:

Під назвою Глікозиди наперстянки У медицині та фармації серцеві глікозиди шерстистого наперстка (Наперстянка ланата) і червоний наперсток (Наперстянка пурпурова), які впливають на роботу серця. До них належать ланатозид А - Е, дигітоксин, дигоксин, гітоксин, а також пурпуаглікозид А та В. Дігітоксин (від Наперстянка пурпурова) та дигоксин (від Наперстянка ланата).

Види тварин, які виробляють серцеві глікозиди:
Серцеві глікозиди зустрічаються у вигляді так званих буфадієнолідів (наприклад, буфалін, маринобуфагенін, просциларидин) у шкірі деяких видів жаб як захисна отрута. Як і строфантини, вони використовувались як отрути стрілами.

Виходячи з добре відомої стероїдної структури серцевих глікозидів, передбачалося, що організм людини може виробляти такі речовини сам. За останні кілька років було виділено щонайменше шість таких речовин, більшість з яких виробляється в наднирниках. Деякі з цих стероїдних гормонів, здається, беруть участь у регуляції артеріального тиску. Добре відомими виділеними ендогенними серцевими глікозидами є:

  • 11β-гідрокси-ізомер уабаїну (Hamlyn 1991/2003)
  • 19-норбуфалін
  • Маринобуфагенін
  • Просциларидиноподібний інгібітор
  • Дигоксиноподібний інгібітор

ефект

Глікозиди наперстянки змушують серце збільшувати силу скорочення (позитивне інотропне), зменшувати частоту ударів (негативне хронотропне), уповільнювати або ускладнювати проведення збудження (негативне дромотропне) і, знижуючи поріг стимулу, сприяють генеруванню збудження (позитивним батмотропним). Тому їх можна використовувати для лікування серцевої недостатності або надшлуночкової тахікардії, особливо тахікардіальної фібриляції передсердь. Однак позитивний батмотропний (прискорення формування збудження) глікозидів наперстянки має несприятливий ефект, що може призвести до серцевих аритмій та фібриляції шлуночків у разі передозування.

Інгібування натрій-калій-АТФази, мембранно-активного транспортера, призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації натрію. Внутрішньо- і позаклітинна концентрація натрію сходяться, що усуває градієнт концентрації, необхідний для транспорту кальцію з клітини з натрієво-кальцієвого обмінника. Кальцій все більше залишається в клітині і збільшує скоротливість.

Однак, оскільки клітини серцевого м’яза людини з серцевою недостатністю містять занадто багато кальцію («перевантаження кальцієм», що призводить до зменшення скоротливості), до недавнього часу був незрозумілим парадоксом, чому подальше збільшення вмісту кальцію в клітині може призвести до збільшення скоротливості.

Можлива пояснювальна гіпотеза: Ізоформи α2 та α3 натрієво-калієвих насосів локалізовані разом з натрієво-кальцієвими обмінниками безпосередньо над підніжжям сховища кальцію клітини (саркоплазматичний ретикулум). Ця функціональна одиниця називається плазмовим мосомою. Як результат, місцеву концентрацію натрію або кальцію можна збільшити лише шляхом інгібування відносно невеликої кількості натрієво-калієвих насосів через серцеві глікозиди, що стимулює саркоплазматичну сітку до вивільнення значно більшої кількості кальцію до скорочувальних білків (наприклад, при кожному серцебитті) без загальної концентрації натрію та кальцію в клітині суттєво змінюється. Це, швидше за все, регулюється ізоформою α1 натрієво-калієвого насоса. Плазмові мосоми вже були продемонстровані для нервових клітин та клітин артеріальних м’язів (Blaustein et al. 2002 та 1998), і, ймовірно, вони також є в клітинах скелетних та серцевих м’язів (He et al. 2001, James et al. 1999).

Основні автори не були проінформовані. Будь ласка, повідомте їх.

Низькі, тобто фізіологічні, концентрації г-строфантину призводять до протилежності єдино визнаному на сьогодні механізму дії, тобто до стимулювання натрієво-калієвого насоса (приблизно 50 досліджень, наприклад Gao et al. 2002 [1] або Balzan et al. 2007 [2]) із наслідком зменшення клітинного вмісту натрію та кальцію. Це може призвести до негативного інотропного ефекту, як у випадку нітропрепарату (Belz et al. 1984, на здорових серцях людей [3]), а також до позитивного інотропного ефекту (Dohrmann & Schlief-Pflug 1986, на серцевих хворих [4]) (можливо залежно від початкової ситуації концентрації кальцію в клітинах серцевого м'яза).

K-строфантин може також стимулювати насос Na-K (Repke 1963, Giunta et al. 1985 [5]. Однак дигоксин цього робити не може (Balzan et al. 2007 [2]). Це пояснює, наприклад, протилежні ефекти строфантину та дигоксин при стенокардії, де строфантин позитивно впливає на ЕКГ та частоту судом (включаючи Salz & Schneider 1985 [6], Kubicek & Reisner 1973 [7]), дигоксин є негативним (включаючи Kubicek & Reisner 1973 [8]).

Серцеві глікозиди надають подальший вплив на центральну нервову систему: стимулюються центральні ядра блукаючого нерва і сенсибілізується барорефлекс у стовбурі мозку [9]. Це пояснює негативні хронотропні та дромотропні ефекти серцевих глікозидів. Ці ефекти вже виникають у концентраціях, які є занадто низькими, щоб мати вплив на натрієво-калієвий насос.

Серцеві глікозиди часто дають у комбінації з інгібіторами АПФ та/або бета-блокаторами та/або діуретиками.

Фармакокінетика

Як дигоксин, так і дигітоксин можна приймати у вигляді таблеток. З дигоксином виведення відбувається через нирки з періодом напіввиведення 1,5 доби, з дігітоксином через нирки та жовч, а відновлення в кишечнику (ентерогепатична циркуляція) призводить до періоду напіввиведення 7 днів. Тому дигоксину зазвичай надають перевагу з огляду на його потенційну токсичність. Дигоксин не можна застосовувати у випадках ниркової недостатності, тоді як дигітоксин протипоказаний лише у разі поєднаної печінково-ниркової недостатності.

Строфантин вводять внутрішньовенно через його погану абсорбцію, але в даний час він більше не має клінічного/терапевтичного значення. Він також виводиться через нирки.

Тривалий період напіввиведення означає, що для насичення необхідна початкова доза, яка перевищує наступну щоденну підтримуючу дозу.


Оскільки на силу серцевих глікозидів може впливати багато препаратів, а також коливання концентрацій електролітів, і, крім того, вони мають лише вузький терапевтичний діапазон, їх слід застосовувати в індивідуальних дозах з ретельним контролем рівня крові. Це стосується, зокрема, глікозидів наперстянки (дигоксин, дигітоксин), де терапевтичні та токсичні ділянки іноді можуть навіть перекриватися.

У минулому так звані одиниці морських свинок MSE використовувались для визначення кількості серцевих глікозидів, які були отримані внаслідок токсичного впливу на морських свинок.

Після десятиліть використання в медицині для лікування слабкого «серця похилого віку» (серцевої недостатності) серцеві глікозиди все частіше відходять на другий план, оскільки було доведено, що вони можуть мати лише сприятливий вплив на симптоми; вплив на смертність не доведено. (Дослідження DIG та RADIANCE)

Інтоксикація

Передозування, як правило, проявляється в серцевих аритміях (70%); це переважно шлуночкові. Крім того, можуть бути порушення зору, як правило, жовто-зелений зір, а також побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювота).

Інтоксикація лікується причинно-наслідковим шляхом шляхом гальмування подальшого поглинання через промивання шлунка та введення активованого вугілля, а також переривання ентеро-печінкової циркуляції колестираміном для збільшення виведення дигітоксину. Також можна дати антидот наперстянки, фрагмент антитіла Fab від овець, який спрямований проти дигоксину. Це антитіло здатне зв'язувати та інактивувати вільний глікозид. Оскільки це білок, чужорідний для організму, існує ризик спровокувати алергічні реакції аж до анафілактичного шоку при застосуванні цього антидоту, саме тому толерантність слід перевіряти за допомогою внутрішньошкірного та кон’юнктивального тесту перед введенням.

Подальша терапія інтоксикації є симптоматичною. Перш за все, електролітні порушення та серцеві аритмії повинні бути збалансовані.