Що таке хворі на лейкодистрофію Допоможіть дослідженню Просувати!

Що таке лейкодистрофії?

Лейкодистрофії - це спадкові захворювання, які впливають на розвиток мієліну в центральній нервовій системі, тобто мієліновий шар або не накопичується належним чином у людей з лейкодистрофією, або поступово втрачається.

Мієлін - це ізолююче покриття, виготовлене з холестерину та інших жирів, а також білків, яке в багато шарів звивається навколо нервових волокон, подібно до пластикової ізоляції на електричному кабелі. Без цих оболонок сигнали в аксонах, «лінії» між нервовими клітинами та їх органами-мішенями, не передаються або лише погано передаються; виникають порушення в рухах і чуттєвому сприйнятті.

Причина лейкодистрофії криється в розвитку мієліну центральної нервової системи. Розвиток мієліну починається в процесі внутрішньоутробного розвитку плода і триває до дорослого життя. Ступінь і швидкість мієлінізації залежать, серед іншого, від активності нейронів, оскільки нервова діяльність стимулює утворення мієліну.

Основним центром утворення мієліну є один тип клітин - олігодендроцити. На додаток до формування мієлінового шару, ці клітини та інші так звані гліальні клітини забезпечують наші нервові клітини енергією або беруть на себе різні процеси, необхідні для роботи нервових клітин.

Процес розвитку мієліну надзвичайно складний, що вимагає як нейронів, так і гліальних клітин. У той же час велика кількість ліпідів і білків повинна утворюватися і транспортуватися. Тож не дивно, що неправильна мієлінізація може мати різні причини. З одного боку, це може впливати на гени, що виробляють компоненти мієлінового шару. Якщо вони відсутні, утворення мієліну порушується. Дефекти в генах, які безпосередньо не пов’язані з мієліном, також можуть бути причиною лейкодистрофій. Навіть невеликі розбіжності в клітинах мають серйозні наслідки в цьому процесі.

На сьогоднішній день відомо щонайменше 137 генів, які у разі дефекту можуть спричинити лейкодистрофію. Ця кількість буде продовжувати зростати, оскільки не всі лейкодистрофії досліджені, і велика кількість пацієнтів не знає основної генетичної причини.

Захворюваність на лейкодистрофії

При такій великій кількості уражених генів постає питання про частоту лейкодистрофій. Насправді окремі захворювання, які класифікуються як лейкодистрофія, дуже рідкісні. Підсумовуючи, лейкодистрофії досить поширені. Остання оцінка - 1 із 7663 живонароджених. Однак точні оцінки важкі. Половина всіх пацієнтів, ймовірно, ніколи не отримувала діагнозу. Великих досліджень в Азії чи Африці практично немає, і їх кількість залежить від дослідження в західних країнах.

Класифікація лейкодистрофій

На додаток до власне лейкодистрофій, які можна простежити до генетичного дефекту, існують також дуже подібні захворювання, які можна простежити до пізніших, не спадкових подій, таких як інфекції чи травми. Хоча загальновизнано, що, наприклад, запальні демієлінізуючі захворювання, такі як розсіяний склероз (МС) або нейромієліт оптика, становлять іншу діагностичну категорію, ніж демієлінізуючі лейкодистрофії, все більше виявляється подібності у розвитку захворювання між спадковими лейкодистрофіями та не спадковими захворюваннями.

Спадкові лейкоенцефалопатії також дуже схожі, хоча і суворо іншої групи захворювань. При цих захворюваннях, крім білої речовини, часто уражаються інші ділянки мозку.

Фактичні лейкодистрофії час від часу узагальнюються в наступних підкатегоріях, таких як хвороби лізосомного зберігання, пероксисомні лейкодистрофії тощо. Іншим типом класифікації було б розмежування між трьома категоріями:

Гіпомієлінізація, при якій відсутність або зниження вироблення мієліну,
Дисмієлінізація, при якій виявляється аномальний розвиток мієліну
Демієлінізація із втратою та/або руйнуванням раніше утвореного мієліну.

Клінічна картина

Через велику кількість різних індивідуальних захворювань важко скласти загально дійсну картину симптомів. Час початку захворювання також мінливий, оскільки лейкодистрофії можуть виникати з самого раннього дитинства або відразу з народженням і до дорослого віку. Перші ознаки часто помічають лише випадково. Захворювання часто важко виявити у немовлят або дітей, оскільки спочатку пацієнт зазвичай нормально розвивається. Часто спочатку виявляють зміну послідовностей руху, такі як ходьба. Пізніші симптоми можуть включати утруднення ковтання, глухоту, сліпоту.

Однак неможливо передбачити, які симптоми взагалі виникнуть і яким буде перебіг з часом. Деякі лейкодистрофії проявляються лише в підлітковому або дорослому віці і спочатку зазвичай виражаються порушеннями ходи та відчуття, тремором (тремором), порушеннями сечового міхура та некоординованими рухами (атаксія).

Тривалість життя, як правило, дуже обмежена, особливо з дітьми. Рання діагностика набагато важливіша для того, щоб мати можливість користуватися терапією, якщо є можливість для відповідної лейкодистрофії.

діагностика

Діагноз лейкодистофія важкий. Надійних клінічних показників небагато, оскільки симптоми можуть бути неспецифічними, а вік появи різний. Після неврологічного обстеження магнітно-резонансна томографія (МРТ) є найважливішим інструментом для виявлення лейкодистрофій. Пошкодження білої речовини мозку, як правило, чітко видно на знімках МРТ. Структура пошкодження вказує на ймовірну основну форму лейкодистрофії. Такі дослідження, як вимірювання нервової провідності

швидкість надають додаткову інформацію. Визначальними для остаточного діагнозу особливої форми лейкодистрофії, до якої потрібно завжди шукати, є біохімічні дослідження різної складності, переважно в крові та сечі, а також молекулярно-генетичні тести/генетичні тести (дослідження генів у матеріалі зразка крові). Часто має сенс працювати з лейкодистрофічним центром.

Сучасні методи секвенування (секвенування цілого генома), за допомогою яких можна одночасно проаналізувати велику кількість лейкодистрофій, стають все більш доступними. Деякі лабораторії вже пропонують це як послугу, і пов'язані з цим витрати, як правило, значно нижчі, ніж довша діагностична одісея, в якій хвороба вивчається поетапно. Але навіть сучасні методи секвенування вимагають, щоб хвороба та відповідний генетичний дефект були відомі. Крім того, захворювання, при яких гени відсутні або дублюються (наприклад, Pelizaeus-Merzbacher або VWMD), представляють технічну проблему. У майбутньому діагностика МРТ у поєднанні з секвенуванням цілого геному, безумовно, буде найбільш ефективним способом виявлення лейкодистрофій у підозрілих випадках діагностувати.

Найбільш ранньою формою діагностики є скринінг новонароджених, який був запроваджений у кількох штатах США. Оскільки лікування лейкодистрофії в першу чергу має шанс до того, як відбудеться тривале ураження нервової системи, скринінг новонароджених пропонує принаймні основу для успішного лікування. Безумовно, слід уважно спостерігати, чи ця процедура призводить до поліпшення стану хворих на лейкодистрофію, щоб мати можливість ініціювати відповідну дискусію в Європі в позитивному випадку.

Що робити при діагностиці лейкодистрофії?

Після діагностики важливо проконсультуватися з спеціалізованими лікарями. З одного боку, поки незрозуміла лейкодистрофія може бути віднесена до відомої форми лейкодистрофії шляхом подальших обстежень, що, можливо, відкриває можливості лікування. Обмін думками з іншими постраждалими людьми є не менш важливим, особливо з такими рідкісними захворюваннями.

Як асоціація самодопомоги, ELA Deutschland e.V. хоче допомогти у всіх цих питаннях.

Варіанти лікування

На даний момент варіантів лікування лейкодистрофій невтішно мало. По суті, єдиним лікувальним методом лікування є трансплантація кісткового мозку (ТМТ)/трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT), яка до цього часу була протестована лише на декілька лейкодистрофій, таких як Х-зв’язана адренолейкодистрофія, метахроматична лейкодистрофія та хвороба Краббе.

Трансплантація, як правило, корисна лише в тому випадку, якщо хвороба не надто прогресувала. Однак процедура несе ризики. З одного боку, потрібен певний час, щоб клітини вступили в дію; з іншого боку, здається, що сам процес трансплантації може прискорити перебіг захворювання у окремих пацієнтів. Крім того, трансплантація кісткового мозку не завжди є успішною, і ризик смертності є значним.

Замісна терапія (ЕРТ) є варіантом для деяких лізосомних захворювань (хвороба Гоше, хвороба Фабрі, мукополісахаридоз I, II і VI типів та хвороба Помпе), а також для ряду інших захворювань ферментна замісна терапія показала ефективність на тваринній моделі. Вони обіцяють принаймні ослаблений перебіг хвороби. У цьому випадку ферменти, які недостатньо або неправильно утворюються у відповідних нервових клітинах, штучно надходять до пацієнта.

Інший варіант - цілеспрямована дієта або використання олії Лоренцо, лікування, яке має на меті зупинити прогресування Х-зчепленої адренолейкодистрофії у її мозковій формі. Однак ефект масла суперечливий.

Хоча можливості лікування лейкодистрофії обмежені, є хороші способи покращити догляд за пацієнтами. Спільно з лікарем та сім'ями слід обговорити, яке лікування та яка допомога є найбільш важливими та корисними для пацієнта, оскільки саме систематичне лікування симптомів може сприяти значному підвищенню якості життя. Нерідкі випадки, коли пацієнти страждають переважно вторинними захворюваннями, лише опосередковано спричинені лейкодистрофіями. Важливо уникати цього. Тут також може допомогти обмін з іншими постраждалими людьми.

Як уже згадувалося, мієлінізація також залежить від стимуляції нервових клітин. Тому заохочення розвитку є одним із найважливіших доступних важелів. Діти повинні відчувати якнайширші та всебічні стимули, введення та тренування. Так само важливо якнайдовше займатися і тренувати тіло, щоб затримати перебіг хвороби.

світогляд

Цікаво спостерігати, як швидко розвиваються дослідження у багатьох сферах. Будь то молекулярна біологія, яка дозволяє послідовно послідувати геном людини всього за кілька днів, нові процеси МРТ, які фіксують зміни мієліну точніше і кількісніше, досягнення у дослідженні стовбурових клітин та абсолютно нові методи, за допомогою яких можна виправити окремі помилки в геномі пацієнта. Тим не менше, є багато перешкод, які потрібно подолати.

Розробка лікарських препаратів спеціально для лейкодистрофії відбувається лише у дуже обмеженій мірі. Як і інші рідкісні захворювання, кількість пацієнтів занадто мала для фінансування дорогої нової розробки фармацевтичних компаній. Одним із шляхів цього є повторне використання/повторне використання вже затверджених ліків. В окремих випадках це може запропонувати можливість надання ліків, незважаючи на невелику кількість пацієнтів. Тому залишається сподіватися, що препарати, розроблені для нейродегенеративних захворювань, таких як РС, хвороба Альцгеймера або Паркінсона, запропонують рішення для окремих лейкодистрофій. Однак поки що ці підходи не мали успіху.

Крім того, більшість існуючих препаратів не можуть потрапити до центральної нервової системи, оскільки вона герметична гематоенцефалічним бар’єром.

Підходи до генної терапії, при якій слід вирішити сам дефект гена, все ще зазнають невдачі, головним чином, через цей бар’єр. Контрабанда безпомилкової копії ураженого гена в олігодендроцити, наприклад, частинками вірусу, ще не працювала настільки ефективно. Тим не менше, тривають перші перспективні дослідження, які йдуть шляхом генної терапії та продовжують давати надію на нові "генні човники".

Іншою проблемою є пізнє виявлення захворювань, оскільки діагноз, як правило, ставлять лише тоді, коли з’являються симптоми, а розлад нервової системи, як правило, досить розвинений. Хочеться сподіватися, що покращена МРТ-діагностика та сучасні методи секвенування допоможуть.

Застосування стовбурових клітин або модифікованих індукованих плюрипотентних стовбурових клітин все більше стає предметом досліджень. Застосування стовбурових клітин, які повинні перерости в олігодендроцити, також було перевірено для лікування синдрому Пелізауса-Мерцбахера (ПМД). Хоча це призвело до помітного поліпшення мієлінізації на зображенні МРТ, суттєвого поліпшення стану хлопців, які брали участь у дослідженні, не відбулося. Відповідно необхідний подальший розвиток цієї технології. Поки що, незважаючи на великий потенціал, який мають стовбурові клітини, практичне застосування ще не відчутно.

Незважаючи на весь рух у галузі досліджень та розробок, важко бути в курсі подій. Обмін з різними спеціалістами в цій галузі, наприклад, при возз'єднанні сім'ї ELA, набагато важливіший. Огляд завершених, поточних та запланованих досліджень ви можете знайти тут.

Нові методи, наприклад для діагностики, а також для лікування неврологічних захворювань, дають надію на нові методи терапії для протидії лейкодистрофії. Це також стає зрозумілим із різноманітних підходів до лікування, які в даний час застосовуються для боротьби з цими захворюваннями. У той же час існує ризик того, що багато подій обійдуть пацієнтів з лейкодистрофією. Сфера досліджень складна, і занадто легко для окремих захворювань зникати, здавалося б, незначністю через невелику кількість пацієнтів. Потрібно поглянути на різні лейкодистрофії, щоб просунути дослідження та об’єднати пацієнтів.

Як Європейська асоціація лейкодистрофії, ми хочемо підтримати це, де ми можемо, і спробувати об’єднати дослідження та пацієнтів.