Схильність до ожиріння взаємодія між геномом та середовищем Суспільство Макса Планка
вступ
Надмірна вага та ожиріння представляють величезну проблему для нашого сучасного суспільства. Кілька років тому явище, яке спостерігалося переважно у розвинених індустріальних країнах, ця тенденція зараз поширюється на країни, що розвиваються [1]. За останніми підрахунками, приблизно 1,4 мільярда людей страждають від надмірної ваги, і близько третини з них вже вважаються ожирінням (Всесвітня організація охорони здоров’я). Багато побічних ефектів ожиріння не дивно, наприклад: B. Цукровий діабет 2 типу, серцево-судинні захворювання та інсульти [2]. Однак патологічне ожиріння також є фактором ризику для деяких видів раку і навіть підозрюється у сприянні нейродегенеративним захворюванням, таким як хвороба Альцгеймера [3]. Як наслідок, не тільки знижується індивідуальна якість життя, але й величезні витрати на догляд за пацієнтами, які навіть у великій економіці залишать помітне фінансове навантаження [4].
Генетична схильність або спосіб життя?
У чому причина постійного зростання ожиріння серед населення? Індивідуальні зміни (мутації) послідовності кодування певних генів можуть призвести до втрати функції білка, кодованого в цьому гені (втрата функції мутації). Втрата функції лептину, гормону, який виділяється жировими клітинами і викликає відчуття ситості, неминуче призводить до важкого ожиріння, яке, якщо його не лікувати, може призвести до смерті навіть у дитячому віці [3]. Чи можуть такі форми ожиріння, спричинені моногенними ефектами (від окремих генів), бути відповідальними за відсоток збільшення надлишкової ваги серед населення?
Опитування, зібрані в США з початку 1970-х років, чітко показують, що частка людей із зайвою вагою та ожирінням постійно зростає з початку 1980-х років (Рис. 1). Однак мутації, що призводять до моногенного ожиріння, дуже рідко є причиною ожиріння, яке спостерігається у людей. Крім того, ці зміни в геномі успадковуються поколіннями, тому рідкісні випадки важкого ожиріння були відомі ще до 1970-х років.
Тому все частіше ожиріння повинно мати іншу причину. Відповідно до сучасних знань, зміна наших умов життя є стрижнем проблеми [4]. Малорухливе життя, робота в офісі, мобільність автомобілів, відсутність фізичних вправ та постійне надмірне споживання енергетично багатої та смачної їжі характеризують наше сьогоднішнє суспільство. Тому не дивно, що 1970-ті роки ознаменувались як початком тріумфального маршу індустрії швидкого харчування, так і початком збільшення ваги населення.
Рис. 1: Відсоток людей із ожирінням (індекс маси тіла> 30 кг/м 2) серед населення США. ожиріння: ожиріння
Рис.2: Короткий зміст відомих генних локусів, пов’язаних із ожирінням, на основі їх істотно змінених характеристик організму. Хоча деякі поліморфізми пов'язані лише з однією або кількома характеристиками ваги тіла, варіанти FTO пов'язані з підвищенням ІМТ, відсотком жиру в організмі, окружністю стегна та ожирінням загалом.
жирова маса та пов'язаний з ожирінням білок (FTO)
Викликано статистично високо значущим зв’язком поліморфізмів у першому інтроні людини, який відтворюється у різних етнічних групах FTO-Ген із надмірною вагою, вчені присвятили себе вивченню білка FTO. Яка його молекулярна функція? В яких органах тіла він виражений або в якому з цих органів чи популяцій клітин виконує важливе завдання? Як регулюється його вираз? Питання, які можна вирішити лише за допомогою цілеспрямованих генетичних маніпуляцій з FTO можна відповісти.
Хоча поки що мало описана втрата білка FTO у кожній клітині людського тіла має руйнівні наслідки для розвитку та виживання постраждалих пацієнтів, видалення Fto у мишей - до складного фенотипу, який характеризується, серед іншого, підвищеною частотою постнатальної смертності, меншими розмірами тіла, зменшенням жирової та нежирної маси, збільшенням споживання енергії при знижених фізичних навантаженнях та підвищеним симпатичним тонусом [5]. Це підтвердило припущення, що FTO виконує роль в енергетичному гомеостазі, балансі в енергетичному бюджеті. Однак через складність цього фенотипу, більш точне обмеження молекулярних механізмів дії або задіяних механізмів контролю було неможливим.
Молекулярна функція FTO
Білок FTO є деметилазою і здатний як такий в пробірці видалити різні модифікації метилювання різних нуклеотидів. В природних умовах міг дотепер 6-метиладенозин в мРНК (месенджер РНК) підтверджено як субстрат [9]. Відома з 70-х років минулого століття, ця модифікація зараз знову зацікавлена з огляду на ферментативну функцію FTO. Аналіз у Fto-Однак дефіцитні миші показали, що FTO здатний деметилювати лише підмножину всіх модифікованих транскриптів [8]. FTO, мабуть, належить до сімейства деметилаз, кожна з яких має певну підмножину цільових транскриптів і, можливо, спеціалізується на певних популяціях клітин.
Незважаючи на 6-метиладенозин відомий більше 30 років, наслідки цієї модифікації в основному невідомі. Однак нещодавно вчені це показали 6-метиладенозин-модифіковані мРНК, розпізнані деякими білками, відомими як обробні органи транспортується всередині клітини і там розбивається [10]. Таким чином, метилювання впливає на час життя молекул-носіїв генетичної інформації, які необхідні як план для виробництва всіх білків у клітині.
в Fto-Справді, це, здається, має місце з недостатньою моделлю миші. Аналіз статусу метилювання в тканині мозку показав, що приблизно 1500 транскриптів надмірно метильовані порівняно з контролем дикого типу через відсутність деметилази FTO [8]. У цьому випадку більшість транскриптів стосуються білків, які беруть на себе завдання у передачі нейронального сигналу, а в деяких випадках є також важливими компонентами дофамінергічного синапсу. Серед них були рецептори дофаміну типу 3, G-білковий калієвий канал (GIRK2) та NMDA-рецептори типу 1, які на рівні відповідних їм білків у Fto-дефіцитні миші не регулюються [8]. Зокрема, зниження рівня рецепторів дофаміну типу 3 та зв’язаного з білком G калієвого каналу типу 2 забезпечує правдоподібне пояснення знижених допамінових реакцій типу 2 та типу 3 у Fto-дефіцитні миші.
Залишається з’ясувати, чи є ця молекулярна функція єдиним завданням FTO, чи є різні транскрипти ціллю деметилази FTO у різних популяціях клітин і чи 6-метиладенозин є єдиним маркером деградації транскриптів мРНК.
Від людини до миші і назад до людини?
Наскільки знання, отримані в моделі миші, можуть бути передані людям? Оскільки поліморфізми у людини FTO-Ген не мають прямого впливу на функцію білка FTO, на це питання важко відповісти. Хоча генетичні моделі гризунів зазвичай описують однозначний стан (втрата або надмірна поява білка), поки невідомо, чи і, якщо так, який вплив мають окремі зміни нуклеотидів на кількість мРНК або білка FTO.
Велика цінність цього базового дослідження полягає також в інших висновках. Нові питання дослідження виникають із знання про те, що FTO є важливим у дофамінергічних клітинах. Порушення роботи дофамінергічної системи пов’язані не тільки з розладами харчової поведінки, але і з шизофренією, депресією, імпульсивністю та звиканням, серед іншого. Таким чином, розслідування FTO-Варіації генів також можна поширити на ці та подібні клінічні картини за допомогою вже встановлених поведінкових парадигм. Крім того, це дозволяє одночасно досліджувати варіації FTO, пов'язані з ожирінням та відомими алелями ризику, пов'язаними з несправностями дофамінергічної системи: Мета полягає у виявленні можливих синергетичних або взаємокомпенсуючих взаємодій ген-ген. Ці експерименти можуть стати першим кроком до розуміння індивідуальної сприйнятливості до збільшення ваги та дати підказки про зв’язок нашого геному з навколишнім середовищем.