Сила бактерій NZZ

Безліч бактерій колонізують наш організм. Їхні дослідження приносять нові уявлення про складні біологічно-медичні стосунки та показують медицину в нових напрямках.

Бактерії Enterococcus faecalis населяють кишечник людини, тут художньо зображена колонія. (Зображення: Keystone/SPL/Pasieka)

Так званий кишковий мікробіом, сума всіх мікроскопічних мешканців, які заселяють наш травний тракт від рота до заднього проходу, - це власний світ. Безліч бактерій із понад 1000 видів визначають, наскільки ефективно працюють окремі препарати та наскільки сильними є побічні ефекти. Ви допомагаєте вирішити, надмірна вага у нас, а потім у нас розвивається діабет або порушення обміну ліпідів. Якщо тонко збалансована рівновага виходить з рівноваги, існує ризик запалення кишечника і, можливо, раку.

Бактерії Enterococcus faecalis населяють кишечник людини, тут художньо зображена колонія. (Зображення: Keystone/SPL/Pasieka)

Знання з самоексперименту

Для Чжао Ліпінга з Центру системної біомедицини при Університеті Цзяо Тонг у Шанхаї вступ до досліджень мікробіомів розпочався зі стипендії для аспірантів у США. Прибувши як стрункий молодий академік, він через кілька років залишив університет Корнелла в Нью-Йорку, маючи 30 кілограмів зайвої ваги. Повернувшись на батьківщину, він згадав традиційні рецепти ожиріння і сів на дієту з китайським ямсом і гіркою динею. Протягом двох років він схуд на 20 кілограмів, рівень ліпідів у крові нормалізувався, і він почувався так само здорово, як коли був студентом.

Як мікробіолог і цікавий вчений, Чжао аналізував склад свого кишкового мікробіома через рівні проміжки часу під час дієти і був вражений змінами: Одночасно із зникненням зайвого жиру бактерія Faecalibacterium prausnitzii раптово з'явилася в кишковій флорі. Спочатку лише у вигляді сліду характерних фрагментів ДНК, потім у бактеріологічно виявлених кількостях. Наприкінці самоексперементу мікроб становив близько 15 відсотків загальної кількості мікробних мешканців його кишечника.

Мікробіологу було ясно, що це не доводило причинно-наслідковий зв'язок між наявністю Faecalibacterium prausnitzii, зниженням ваги та нормалізацією ліпідів у крові. Можливо, зародки фекалій були просто бактеріальним «вільним вершником», який знайшов для нього відповідну екологічну нішу в кишковій флорі, яка була змінена внаслідок зміни харчових звичок. Щоб дійти до суті зв’язків, китайський вчений вирішив проводити систематичні дослідження. Спочатку з мишами, потім - без порошкових поросят (кишечник яких дуже схожий на людський) і, нарешті, з його співвітчизниками, які все частіше страждають ожирінням, діабетом та серцево-судинними захворюваннями через змінений спосіб життя. Всі ці експерименти вказували на причинно-наслідковий зв’язок.

Наприклад, він дозволяв лабораторним мишам їсти нормальну, низькокалорійну або дуже жирну їжу кожні два тижні. Одночасно із застосуванням молекулярно-біологічних методів аналізували склад кишкової флори та визначали частку окремих видів у популяції бактерій. Якщо миші отримували гранули з високим вмістом жиру, у їх екскрементах з’являлося або сильно розмножувалося 80 нових видів бактерій. Якщо стандартний корм був змінений, склад мікробіому швидко повернувся до початкового стану.

В рамках іншої серії експериментів гризунам давали екстракт китайської золотої нитки або барбарису разом з висококалорійною їжею - двома лікарськими рослинами, які вважаються корисними для травлення в традиційній китайській медицині і, як кажуть, активізують сили самовідновлення організму. Якщо їжу отримували екстракти з одного з двох видів рослин, миші навіть не товстіли. Якщо цих компонентів бракувало, вони тягли свої «животи процвітання» на втомлених ногах крізь підстилку. У цьому експерименті кишкова флора змінювалася одночасно із збільшенням ваги.

Каскад подій

Дослідники католицького університету в Левені в Бельгії намагаються з’ясувати, як на молекулярному рівні можна пояснити зв’язок між кишковими бактеріями та ліпідним обміном. На підставі своїх досліджень Патріс Кані та його колеги постулюють послідовність молекулярних подій: якщо склад кишкової флори змінюється внаслідок надмірного споживання жиру, слизова кишечника (молекулярний бар’єр, що складається з декількох шарів різних клітин) стає більш проникною для певних речовин. Отруйні молекули, які не можуть нормально перетнути бар’єри, потрапляють у кров і викликають тонкі запальні реакції у внутрішніх органах. Вони в свою чергу впливають на обмін речовин у численних клітинах організму. В результаті надлишок калорій не спалюється, а відкладається в жирових клітинах у вигляді ліпідів.

Причина аутоімунних захворювань?

Дослідники мікробіомів підозрюють, що аутоімунні захворювання розвиваються за подібним принципом. В результаті змін в імунній системі, пов’язаних зі слизовою оболонкою кишечника, запускається каскад реакцій, що в кінцевому підсумку призводить до того, що імунна система людини реагує неадекватно при контакті з речовинами, що мають алергенний потенціал. За словами Фелікса Гьозера з Університетської клініки в Бонні, окремі стадії каскаду ще мають бути перевірені. Однак дослідник мікробіомів впевнений, що порушення регуляції імунної системи, спричинене змінами мікробіому, рано чи пізно може призвести до перших симптомів, а потім до аутоімунного захворювання. Незрозуміло, за яких умов відбувається такий сильний збій мікрофлори кишечника з таким важливим результатом. Окрім генетичної схильності, безперечно відіграють роль фактори зовнішнього середовища, такі як дієта.

Бактерії та наркотики

Мікробіом також впливає на абсолютно різні процеси в нашому організмі. З тих пір, як фармацевти почали розробляти пероральні препарати, їх спантеличувало питання, чому ефективність та побічні ефекти часто суттєво різняться від пацієнта до пацієнта. Класичним прикладом є антикоагулянт варфарин - один із найбільш продаваних у світі препаратів, який був проаналізований до останніх деталей фармакологічно. На сьогоднішній день навіть половину варіабельності ефективності варфарину не можна пояснити генетичними відмінностями в ферментах, що переробляють препарат.

З тих пір, як дослідники мікробіомів звернулися до цієї фармакологічної проблеми, світло зайшло в темряву. Їх гіпотеза полягає в тому, що склад і функції кишкового мікробіому визначають біодоступність та побічні ефекти препарату. Це базується на спостереженні, що непомітний господар бактерій може впливати на ефективність препарату за допомогою різних механізмів, таких як безпосередня біотрансформація проковтнутої речовини. Він може або активувати препарат, або, навпаки, змусити препарат втратити свою ефективність. Інша можливість впливу є непрямим і передбачає модифікацію вироблення білка в клітинах кишкової стінки. Наприклад, якщо виробляються більш молекулярні ріжучі інструменти, вони можуть модифікувати лікарський засіб до того, як він потрапить у кров.

Наприклад, серцевий препарат дигоксин інактивується бактеріями під назвою Eggerthella lenta, які мешкають у кишечнику. Крихітна хімічна зміна робить його марним для серця. Як результат, препарат залишається в основному неефективним у пацієнтів, які містять велику кількість цих бактерій у своєму мікробіомі.

Ситуація ускладнюється з протираковим препаратом Іринотекан. Високоефективна та надзвичайно токсична речовина створюється лише завдяки ферментативній активації прелікарської речовини в крові пацієнта. У печінці цитотоксин перетворюється на нетоксичну молекулу, яка виводиться в кишечник через жовч. Однак ферменти деяких видів бактерій, що знаходяться в кишечнику, перетворюють нетоксичну речовину назад у отруйну речовину, яка потім накопичується в кишечнику. Результатом є тривала сильна діарея, яка змушує онколога перервати лікування або повністю припинити його.

Елізабет Костелло зі Стенфордського університету вважає, що настав час використати знання досліджень мікробіомів, щоб змінити парадигми в медицині. Для американського вченого принципи, розроблені екологами для вивчення макросвіту землі, можуть бути перенесені в мікросвіт кишкового мікробіома. Для них організм людини контролюється складною екосистемою мікроорганізмів. Здоров’я - це продукт екосистемних послуг, що надаються трильйонами взаємодіючих одноклітинних організмів.

Поняття екосистеми

Ця перспектива принципово відрізняється від точки зору медицини інфекцій, в якій кишечник розглядається як поле битви для збудників хвороб та загарбників, які викликають хвороби, усуваються за допомогою фармацевтичних клубів. Завдяки практиці, що практикується дотепер, екологічної побічної шкоди не уникнути. Наприклад, агресивна антибіотикотерапія іноді призводить до зараження Clostridium difficile, високопатогенним збудником, який може викликати діарею, що загрожує життю.

Згідно з концепцією Костелло, підхід, який давно застосовується в управлінні природними заповідниками, зокрема заповідниками, мав би сенс. Медичне «управління парком» намагатиметься підвищити ефективність послуг мікробної екосистеми та таким чином запобігти розвитку захворювань. Це можна зробити, наприклад, за допомогою дієти з так званими пребіотичними продуктами, які пропонують особливо корисним діючим особам мікробіома кращі можливості розмножуватися, ніж їх шкідливі конкуренти.

Однак передумовою систематичного застосування цього виду еколого-медичної терапії є те, що мікробіом людини реєструється кількісно та якісно та регулярно перевіряється його функція. Наскільки б це захоплююче бачення не було яскравим прикладом індивідуальної терапії розладів здоров’я, пов’язаних з кишечником, воно не може бути реалізоване на практиці в найближчому майбутньому: діагностичні процедури, необхідні для “управління парком”, ще не розроблені, і не передбачається можуть бути оплачені витрати, що виникають в результаті комплексних обстежень.