Синдром Альпорта

Огляд

Синдром Альпорта - це генетичний стан, також відомий як "спадковий нефрит", який характеризується гломерулонефритом, кінцевою стадією ниркової недостатності та втратою слуху (аж до глухоти). Це було описано в 1927 році Сесілом Альпорт, який вивчав 3 покоління тієї ж родини, які страждали на прогресуючий нефрит та глухоту.

синдром

Дослідження для встановлення причин цього захворювання дозволяють припустити, що синдром виникає внаслідок змін субодиниць колагену IV, важливої ​​складової базальної мембрани. У більшості пацієнтів цей стан успадковується як зв’язаний Х, хоча в деяких сім’ях існують також аутосомно-рецесивні та аутосомно-домінантні форми.

Синдром Альпорта зустрічається досить рідко, на нього припадає лише 0,6% усіх причин, які в підсумку призводять до термінальної хвороби нирок. Еволюція прогресує і завершується появою ниркової недостатності, а прогноз пацієнтів залежить головним чином від типу успадкування захворювання, статі пацієнта та типу мутації, перенесеної колагеном IV. Приблизно у 40% пацієнтів діагностовано термінальну стадію захворювання нирок до 40 років.

Гематурія, один з основних симптомів, виявляється на першому році життя у хлопчиків, які страждають цим захворюванням. Крім того, вважається, що гематурія настільки тісно пов'язана із синдромом Альпорта, що якщо у людей не буде епізодів гематурії на першому році життя, у них пізніше не буде синдрому Альпорта. Втрата слуху та дефіцит зору ніколи не спостерігається з народження, але стає очевидним пізніше в дитинстві чи підлітковому віці, але завжди до настання ниркової недостатності.

Будьте в курсі еволюції епідемії коронавірусу в Румунії! Захищайте себе та захищайте інших, дотримуючись заходів запобігання, рекомендованих владою.

Зміст статті

причини

Синдром Альпорта спричинений наявністю дефектів у генах, що кодують певні ланцюги колагену IV типу, необхідної структури базальної мембрани.

Синдром має три генетичні форми:
- XLAS: це найпоширеніша форма (у понад 85% ситуацій) і виникає в результаті мутації гена, що кодує альфа-5 ланцюг у колагені типу IV;
- АРАС: він викликаний мутаціями альфа 3 або альфа 4 ланцюга і відповідає за 10 - 15% форм синдрому;
- ADAS: є найрідкіснішою формою і спричинена мутаціями гена, що кодує ланцюг альфа 3 або альфа 4.

Через існування мутацій в генах, що кодують ці структури, відбуваються зміни в біосинтезі колагену, мутації, які заважають нормальній здатності колагену входити до структур нирок, середнього вуха та очей (це найбільш уражені структури). Базальні мембрани, що утворюють колаген IV типу, - це тонкі, схожі на листя структури, які відокремлюються і забезпечують структурну підтримку певних тканин.

Коли внаслідок мутацій позначається якість колагену, базальна мембрана нирок втрачає здатність фільтрувати продукти метаболізму в крові і тому не може утворювати сечу в нормальних умовах, дозволяючи крові (еритроцитам) і білкам плазми проходити в кінцеву сечу.

Аномалії колагену IV типу в базальній мембрані нирок сприяють появі рубців у нирковій паренхімі, що змінить функцію та стане фактором ризику появи ниркової недостатності у багатьох пацієнтів. Прогресування захворювання викликає потовщення базальної мембрани і пропонує типовий мікроскопічний вигляд плетеного кошика. Колаген демонструє зміни як у своїй структурі, так і в наномеханіці (міцність, міцність), що змінює всю структуру, в якій його слід знаходити.

Патофізіологічний механізм

Клубочкова мембрана - це структура, яка вкладається між ендотелієм капілярів та вісцеральними епітеліальними клітинами. Колаген типу IV є основною складовою цієї структури, яка відіграє роль у клубочкової фільтрації. Кожен тип IV колагену складається з 3 субодиниць, які називаються альфа-ланцюгами, з 6 ізомерами, кодованими кількома генами. Ланцюги альфа 1 і альфа 2 кодуються генами COL4A1 і COL4A2 (які розташовані в хромосомі 13), ланцюги альфа 3 і альфа 4 кодуються подібними генами в хромосомі 2, а ланцюги альфа 5 і альфа 6 кодуються генами, які Я на Х статевій хромосомі.

Синдром Альпорта виникає в результаті помилок кодування інформації для ланцюгів альфа 3, альфа 4 та альфа 5. Частота цього синдрому становить 1: 5000. Незважаючи на той факт, що був досягнутий дивовижний прогрес у виявленні мутацій та генів, що беруть участь у цьому стані, патогенез ураження нирок досі недостатньо відомий. Первинна аномалія виникає внаслідок аберрантного (неякісного) утворення ланцюгів альфа 3 4 і 5 в колагені IV та їх експресії в цій формі в складі базальної мембрани.

симптоми

Клінічна картина найкраще описана у пацієнтів із синдромом Альпорта типу XLAS. Цей тип важчий у чоловіків і часто протікає безсимптомно у жінок. Форма ARAS важка як у чоловіків, так і у жінок.

Симптоми ниркові, очні та слухові, і можуть включати:1. Ниркові прояви
Гематурія, протеїнурія та гіпертонія - найважливіші симптоми, що характеризують ураження нирок при синдромі. Макро- або мікроскопічна гематурія - це найбільш ранній прояв захворювання. Мікроскопічна гематурія присутня у всіх пацієнтів чоловічої статі та у 95% пацієнтів. Він стійкий у чоловіків, але періодично виникає у жінок. Подібно нефропатії Ig A, гематурія епізодична у 70% пацієнтів, що викликається епізодами інфекцій верхніх дихальних шляхів. Гематурія - це симптом, виявлений на першому році життя у пацієнтів чоловічої статі.

Протеїнурія часто відсутня в дитинстві (на відміну від гематурії), але з часом виникає у пацієнтів чоловічої статі з синдромом XLAS, а також у чоловіків та жінок з формою ARAS. Протеїнурія погіршується в міру дорослішання пацієнта і навіть може набути нефротичних значень (у 30% випадків). У жінок з XLAS протеїнурія незначна, але іноді може виникати. Гіпертонія частіше зустрічається у чоловіків з XLAS та обох статей з ARAS. Частота та тяжкість зростають із віком.


2. Дефекти слуху
Глухота спостерігається у дуже великого відсотка пацієнтів, але це не є універсальним симптомом. У деяких випадках спостерігається важка невропатія, але слух знаходиться в межах норми. Глухота ніколи не буває з народження. Це стає очевидним у дитинстві чи підлітковому віці, і передує початку ниркової недостатності. Порушення слуху завжди пов’язане з порушенням функції нирок.


3. Очні прояви
Існує багато форм пошкодження очей, найпоширенішими описаними є субкапсулярна катаракта, поліморфна задня дистрофія, точкоподібна ретинопатія (це найпоширеніша форма очного прояву, що вражає понад 85% пацієнтів).

4. Лейоміоматоз
У деяких пацієнтів із синдромом Альпорта описаний лейоміоматоз стравоходу та трахеобронхіального стовбура. Симптоми починаються пізно в дитинстві і включають дисфагію, блювоту після їжі, епігастральний або сильний біль, періодичний бронхіт, задишку, кашель та стридор. ARAS-форма синдрому набагато рідше, ніж XLAS, і описана лише у 10-15% пацієнтів. Це трапляється частіше в корінних шлюбах. Батьки безсимптомні або лише дуже легко відчувають хворобу, тоді як діти (як дівчатка, так і хлопці) часто страждають серйозно. У цій ситуації ниркова недостатність має ранній початок, і ураження очей також майже завжди присутні.

Форма ADAS зустрічається досить рідко і проявляється лише у наступних поколіннях. Постраждали (часто серйозно) як чоловіки, так і жінки. Ниркові прояви та приглухуватість зазвичай ідентичні проявам, які спостерігаються у пацієнтів із XLAS, але ниркова недостатність виникає у похилому віці. Симптоми, наявні у пацієнтів з цією формою синдрому, схильні до кровотеч, макротромбоцитопенії, аномалій агрегації тромбоцитів.

Що таке і як проявляється синдром Альпорта

Нейропатія імуноглобуліну

Підкреслив? Ось що вам потрібно знати про стрес і як можна боротися з ним природним шляхом!

Параклінічні дослідження

Діагноз синдрому Альпорта встановлюється, якщо виконуються 4 із наступних 10 клінічних критеріїв і якщо є параклінічні докази, що підтверджують їх.


Клінічні критерії включають:
- Сімейний анамнез нефриту та гематурії незрозумілого походження, наявний у родича першого ступеня;
- Стійка гематурія без ознак іншої спадкової нефропатії, нефропатії Ig A, полікістозу нирок;
- Двостороння глухота в діапазоні 2000 - 8000Гц. Глухота виникає поступово, її немає в дитячому віці, але вона часто зустрічається після 30 років;
- Мутація в гені COL4A3, COL4A4, COL4A5;
- Імуногістохімічні докази часткової або повної відсутності епітопу Альпорта в клубочку, базальній мембрані епідермісу або обох;
- Великі аномалії ультраструктури базальної мембрани клубочка;
- Травми очей;
- Прогресування до термінальної стадії захворювання нирок;
- Макротромбоцитопенія;
- Дифузний лейоміоматоз.

Параклінічні дослідження, корисні для встановлення діагнозу синдрому Альпорта, включають наступне:
- Аналіз сечі: це необхідно для діагностики протеїнурії та гематурії. Також рекомендується аналіз сечового осаду з метою виявлення дисморфічних еритроцитів, фрагментів клітин;
- УЗД нирок: На ранніх стадіях захворювання нирки здаються здоровими (вони мають нормальну форму і розміри). Однак у міру прогресування захворювання нирки стають все меншими і меншими;
- Генетичний аналіз: вказуються лише в тому випадку, якщо діагноз залишається невизначеним після звичайних досліджень. Мутації в генах COL4A3, COL4A4 та COL4A5 можна дослідити, але методи дуже дорогі, важкі у виконанні, і їх не можна проводити у всіх лабораторіях. Крім того, за сучасних процедур мутації гена COL4A5 можна виявити лише у 50% пацієнтів.

Біопсія нирки - основна діагностична процедура, яку можна провести для точного визначення стану. Тканини з нирок та шкіри збирають для виявлення можливих ультраструктурних відхилень. Часто, якщо діагноз неможливо встановити шляхом аналізу біопсії шкіри, також аналізують фрагмент нирки.

Для встановлення діагнозу синдрому Альпорта форми XLAS необхідно встановити відсутність альфа 5 ланцюгів колагену IV у фрагменті шкірної тканини (відповідний ланцюг відсутній у базальній мембрані епідерми). Якщо таке відкриття зроблене, пацієнту не слід робити біопсію нирки, результат вважається задовільним для діагностики. Хоча такий результат достатній, він не спостерігається приблизно у 80% пацієнтів чоловічої статі, тому в більшості випадків також необхідна пункція - біопсія нирки.

Аналіз фрагментів ниркової тканини також можна проводити під оптичним мікроскопом, але результати цього дослідження менш конкретні і менше сприяють діагностиці. Можуть спостерігатися вогнищевий та сегментарний гломерулосклероз, канальцева атрофія, інтерстиціальний фіброз та інфільтрація лімфоцитарних або плазматичних клітин. Аналіз за допомогою електронної мікроскопії показує дифузне потовщення та фрагментацію базальної мембрани (у понад 90% випадків). Іноді мембрана може бути аномально тонкою, але це ніколи не виглядає нормально.

Лікування

В даний час не існує ліків від синдрому Альпорта. Однак його дають пацієнтам, які інгібують фермент перетворення, оскільки дослідження на лабораторних тваринах показали, що таке лікування має переваги. МЕК можуть покращити (зменшити) протеїнурію та уповільнити прогресування пошкодження нирок. Наслідки генної терапії в даний час вивчаються, і будуть встановлені аргументи за і проти її використання в майбутньому. Серед найбільш застосовуваних МЕК є еналаприл, фозиноприл та лізиноприл.

Їх сприятливий ефект обумовлений зниженням внутрішньогломерулярного тиску. В результаті інгібування ангіотензину II швидкість прогресування клубочкового склерозу також сповільнюється, оскільки ця речовина діє як фактор росту, стимулюючи фіброз. Хірургічне лікування може бути варіантом для пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок.

Трансплантація нирки в цій ситуації є дуже підходящою терапевтичною альтернативою. Хороша новина полягає в тому, що хвороба не має тенденції до рецидивів після трансплантації. Однак слід зазначити, що у 3-5% пацієнтів з трансплантацією розвинеться антигломерулярний мембранний нефрит. Фахівці також видають ряд дієтичних рекомендацій пацієнтам із синдромом Альпорта, ускладненим термінальною стадією ниркової хвороби. Коли це ускладнення настало, пацієнтам рекомендується приймати спеціальну дієту.


Деякі рекомендації включають:
- Різке обмеження споживання натрію;
- Обмеження кількості рідин максимум на 8 склянок води на день;
- Обмеження споживання білка;
- Уникайте продуктів, багатих фосфором, таких як крупи, кокос, родзинки, фініки, лосось, сардини.

Часто команда, яка займається лікуванням пацієнта з синдромом Альпорта, включає декількох фахівців, серед яких:
- Нефролог;
- Офтальмолог (для офтальмологічних проблем);
- Отоларинголог (при проблемах зі слухом);
- Хірург (якщо потрібна трансплантація).

Гематурія (сечовипускання з кров’ю)

Втрата слуху (втрата слуху) у дітей

Кашель - яку роль він відіграє і як ми ставимося до нього відповідно до свого типу?

ускладнення

Основні ускладнення, з якими можуть зіткнутися пацієнти з синдромом Альпорта, викликані еволюцією ниркової недостатності. Ризик прогресування захворювання з початком термінальної стадії захворювання нирок існує приблизно у всіх пацієнтів чоловічої статі XLAS. Близько 90% з них закінчуються термінальною стадією захворювання нирок, поки їм не виповниться 40 років.

Ниркові ускладнення та їх тяжкість можна передбачити залежно від типу мутації. Жінки не часто стикаються з ускладненнями синдрому, оскільки його еволюція є доброякісною. Вони частіше розвивають термінальну стадію ниркової хвороби на 12% до 40 років та на 30% до 60 років.

Основними факторами ризику ускладнень нирок (термінальна стадія ниркової хвороби) є:
- Існування макроскопічної гематурії в дитячому віці;
- Протеїнурія зі значеннями нефротичного синдрому;
- Дифузні потовщення клубочкової мембрани (видно під мікроскопічним електроном);

прогноз

Нирковий прогноз дуже залежить від типу мутації. Найбільш несприятливою (з точки зору еволюції до кінцевої стадії ниркової хвороби) є мутація, присутня в гені COL4A5, на відміну від незначних мутацій (проте, набагато більш поширених), прогноз яких кращий. Близько 90% пацієнтів із синдромом Альпорта розвинуть важкі захворювання нирок до 40 років. Ймовірно, це трапляється у віці 30 років і є значно вищим у пацієнтів з мутаціями гена COL4A5.