Синдром Гілберта (синдром Меуленграхта)
Синдром Гілберта також називається Синдром Гілберта-Меуленграхта є найпоширенішою спадковою причиною гіпербілірубінемія виявлено у 5-10% населення. Основною ознакою є жовтяниця, спричинена високим рівнем некон'югованого білірубіну в крові.
Етіологія цієї гіпербілірубінемії - знижена активність ферменту глюкуронідилтрансферази, який поєднує білірубін та кілька інших ліпофільних молекул. Кон'югація перетворює білірубін у водорозчинні молекули, які можуть виводитися з жовчю та дванадцятипалої кишкою. (1)
Синдром Гілберта - це доброякісне сімейне захворювання, яке успадковується за аутосомно-рецесивним малюнком і характеризується періодичною жовтяницею за відсутності гемолізу або захворювань печінки. Також відомий як конституційна дисфункція печінки або сімейна негемолітична жовтяниця, Синдром Гілберта є найлегша форма негемолітичної, некон’югованої, спадкової гіпербілірубінемії. (1) (2)
За визначенням рівень білірубіну при синдромі Гілберта становить під 6 мг/дл, хоча більшість пацієнтів мають значення навіть нижче 3 мг/дл. Спостерігаються значні добові та сезонні коливання, і більш ніж у третини пацієнтів рівень білірубіну іноді може бути нормальним. (4) (3)
Діагностувати синдром можна за допомогою анамнезу та фізичного обстеження та підтвердити стандартними дослідженнями крові. Повторні дослідження та інвазивні процедури, як правило, не вимагають діагностики.
Після встановлення діагнозу найважливішим аспектом лікування є консультування пацієнта щодо доброякісного характеру захворювання. Застосування препаратів не є виправданим для цих пацієнтів у клінічній практиці. (5) (9)
Синтез білірубіну
Білірубін, як правило, присутній у крові в невеликих кількостях. Це побічний продукт метаболізму гемоглобіну у застарілих еритроцитах, який, як правило, перетворюється печінкою у форму, яка може виводитися організмом зі стільцем. Аномалії цього процесу можуть спричинити гіпербілірубінемію. (6)
Патофізіологічний механізм
Синдром Гілберта - це фенотиповий ефект, що характеризується легкою жовтяницею через підвищений некон'югований білірубін, спричинений різними генотиповими варіантами гена для ферменту, відповідального за перетворення некон'югованого білірубіну в кон'юговану форму.
Синдром характеризується зниженням на 80% активності глюкуронізації ферменту уридин-дифосфат-глюкоронозилтрансфераза ізоформи 1А1. Через вплив на метаболізм лікарських засобів та білірубіну та генетичне успадкування синдром Гілберта можна класифікувати як незначна помилка обміну речовин. (10)
Дефіцит глюкуронілтрансферази призводить до неефективної етерифікації білірубіну при некон'югованій гіпербілірубінемії. Зменшення кон'югації білірубіну в результаті зниження або відсутності активності ферментів є етіологічним фактором деяких набутих та спадкових станів, таких як синдром Криглера-Найджара I та II типу та синдром Гілберта.
Активність ферменту модулюється різними гормонами. Надлишок гормонів щитовидної залози та етинілестрадіолу, але не інші пероральні контрацептиви, пригнічують глюкуронізацію білірубіну. І навпаки, поєднання естрогенних та прогестаційних стероїдів підвищує активність ферментів. (10)
Дослідники виявили, що синдром може співіснувати з іншими захворюваннями печінки, такими як неалкогольний стеатогепатит. Отже, некон’югована гіпербілірубінемія у пацієнтів з цими іншими захворюваннями може бути наслідком синдрому Гілберта і не завжди повинна бути пов’язана із захворюваннями печінки. (3) (4)
Причини та фактори ризику
При синдромі Гілберта активність ферменту глюкуронілтрансферази стабільно знижується приблизно у 30% пацієнтів. Цей недолік був пов’язаний з мутацією гена UGT-1TA. Фермент білірубін -UGT, розташований переважно в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, відповідає за кон'югацію білірубіну з моноглюкоронідом білірубіну та диглюкоронідом. Це одна з багатьох ферментативних ізоформ UGT, відповідальних за кон'югацію певних субстратів, включаючи канцерогени, ліки, гормони та нейромедіатори.
Кожна постраждала людина має дві копії відповідального аномального гена. Оскільки більше половини загальної популяції має принаймні одну копію гена, спадкування двох ненормальних дітей (одного від матері, а іншого від батька) не рідкість. Цікаво, що люди з лише однією копією мають дещо вищий рівень некон'югованого білірубіну, але не мають синдрому Гілберта. З не зовсім відомих причин не у всіх людей, у яких є двоє дітей з аномальними генами, розвивається синдром Гілберта.
Синдром Гілберта може бути викликаний зневодненням, дієтою, менструацією або іншими причинами стресу, такими як інтеркурентні захворювання або енергійні фізичні навантаження. Пацієнти можуть повідомляти про неясний дискомфорт у животі та генералізовану втому, причину якої не виявлено. Ці епізоди зазвичай проходять без лікувального лікування. (2)
Ознаки та симптоми
жовтяниця
Функція детоксикації печінки
Серцево-судинні ефекти
Тести показують низький ризик розвитку ішемічної хвороби серця у пацієнтів із синдромом Гілберта. Зокрема, люди зі злегка підвищеним рівнем білірубіну (від 1,1 мг/дл до 2,7 мг/дл) мають низький ризик розвитку ішемічної хвороби серця. Таким чином, атеросклеротична хвороба має зворотну залежність від білірубіну в сироватці крові. Цей ефект приписують білірубіну IXa, визнаному потужним антиоксидантом. (8) (9)
Діагностичний
Фенобарбітальний тест
Тест на радіоактивний хром
Тест на метаболізм наркотиків
Диференціальна діагностика
Незважаючи на те, що діагноз вважається нешкідливим, він є клінічно важливим через необхідність диференціації від гематогенних та печінкових захворювань, які можуть бути набагато важчими. (2)
Ці умови можна виключити за допомогою декількох тестів:
- гемоліз можна виключити за допомогою загального аналізу крові, гаптоглобіну, молочної дегідрогенази та відсутності ретикулоцитозу
- Вірусний гепатит можна виключити за допомогою негативних аналізів крові на віруси печінки
- холестаз можна виключити відсутністю молочної дегідрогенази, низьким рівнем кон'югованого білірубіну та УЗД жовчних проток
- більш важкий синдром Криглера-Найджара визначається генетичним тестуванням
- Синдром Ротора та Дубіна-Джонсона, рідкісні аутосомно-рецесивні стани характеризуються підвищенням кон'югованого білірубіну
- При синдромі Гілберта, якщо відсутні інші захворювання печінки, ферменти печінки TGP і TGO та альбумін є нормальними. (3)
Лікування
Лікар повинен повідомити пацієнта про доброякісний характер та чудовий прогноз захворювання. У клінічній практиці ці люди не потребують медикаментозного лікування. Пацієнту слід уникати препаратів, які взаємодіють з білірубіном: сульфанілати, саліцилати, фуросемід, ампіцилін та цефтріаксон. Рівень білірубіну в крові може швидко зростати в деяких випадках: інфекції, голодування, травми, лихоманка.
Необхідно визначити клінічну значимість фармакогенетики при синдромі Жильбета. Хоча повідомлялося про глюкуронізацію та низьку екскрецію деяких лікарських засобів, такі порушення не призвели до клінічних побічних явищ, і ризик, ймовірно, залишатиметься більше теоретичним, ніж фактичним. (1) (2)
Люди з цим синдромом більш сприйнятливі до токсичних реакцій на хімічні речовини та наркотики, що містяться у значних концентраціях у продуктах тваринного походження. До повільно метаболізованих препаратів належать: ацетамінофен, ментол, клофібрат та толбутамід. Фтор у полосканні рота, зубна паста може викликати жовтяницю.
Усунення гіпербілірубінемії може стимулюватися зміною дієти. Повне уникання тваринних білків, простих цукрів, алкоголю та продуктів, що переробляються високо, зменшує накопичення токсинів у печінці. Рекомендується вживати низькі дози вітаміну А, ніацину, риб’ячого жиру або вітаміну D.
Переробка хліба, пива, вина, сиру, ковбас та сигарет передбачає грибкове бродіння - процес, що збільшує вплив мікотоксинів з токсичністю на печінку.
До лікувальних трав, що допомагають печінці, належать чорна редька, чорна вишня, морква, шпинат, папайя, огірки. Добавки метіоніну у формі S-аденозил-метіоніну можуть бути корисними, оскільки активує кілька шляхів глюкуронізації. Силімарин корисний при більшості захворювань печінки, як і рослини на основі протеолітичних травних ферментів, альфа-ліпоєвої кислоти, коферменту Q10, вітамінів групи В, лактобактерій ацидофільної кислоти та амінокислот метіоніну та цистеїну. (4)
прогноз
Синдром Гілберта - загальний і доброякісний стан. Родовища білірубіну можна розглядати як вихід з біологічної норми. Синдром не має патологічних зв'язків, і постраждалі люди можуть жити нормально.
Симптоми, незалежно від того, чи пов’язані вони із синдромом Гілберта, були зареєстровані у підгрупи постраждалих людей, включаючи: втома, утруднене утримання уваги, втрата апетиту, біль у животі, втрата ваги, висип без свербежу. Однак дослідження не виявили чіткої закономірності несприятливих симптомів, пов'язаних з високим рівнем некон'югованого білірубіну у дорослих. Існують навіть суперечки щодо класифікації захворювання як захворювання чи ні. Однак синдром Гілберта асоціюється з підвищеним ризиком жовчнокам’яної хвороби. (6) (8)