Синдром Кернса-Сейра

Синдром Кернса-Сейра є рідкісна мітохондріальна цитопатія з багатосистемними наслідками. Клінічно це нейродегенеративне захворювання, яке вражає м’язову систему, центральну нервову систему, серцево-судинну систему та ендокринну систему. (1)

відбувається років

Насправді синдром Кернса-Сейра - це нервово-м’язове захворювання, яке характеризується прогресуючим паралічем певних груп м’язів, що входить до великого сімейства мітохондріальних енцефаломіопатій. Останні - це захворювання, при яких генетичні мутації відбуваються в мітохондріях (внутрішньоклітинному органі, що відповідає за вироблення енергії), що спричинює зміни у роботі мозку та м’язів (звідси і назва енцефаломіопатії). (1, 2)

Синдром Кернса Сейра також відомий як зовнішня хронічна прогресуюча офтальмоплегія та міопатія, мітохондріальна цитопатія, окулокраніосоматичний синдром, офтальмоплегія плюс синдром і тріада офтальмоплегія, дегенерація пігменту сітківки та кардіоміопатія. (1)

етіопатогенез

Пороки розвитку, пов'язані з синдромом Кернса Сейра, викликані видаленням великих порцій Мітохондріальна ДНК що призводить до втрати генів, що беруть участь у окисному фосфорилюванні. Делеції мають гетероплазматичний характер (наприклад, в одній клітині можуть бути як видалені, так і нормальні молекули молекул ДНК). (1)

видалення найчастіше вони виникають спонтанно, або на рівні статевих клітин, або під час ембріогенезу. Ризик передачі від матері оцінювався в 1:24. З огляду на поліцистронну природу транскрипції ДНК мітохондрій (всі гени, кодовані у важких та легких ланцюгах, транскрибуються як дві ланцюжки-попередники РНК, які згодом розщеплюються на окремі ланцюги РНК), будь-яка делеція в геномі мітохондрій може вплинути на транскрипцію або трансляцію генів. на які видалення не вплинуло на першому етапі. (3)


Отриманий клінічний фенотип не визначається ні розміром, ні місцем делеції. Дослідження показують, що фенотип може корелювати з відносним рівнем видаленої або мутантної мітохондріальної ДНК. Натомість, чим більше виражено симптомів, тим більша частка аномальної ДНК. Найбільша кількість виявляється в поперечно-смугастій м’язовій клітковині (приблизно 60%). (1)

Клінічна картина

Початок захворювання відбувається до 20 років. Найчастіше першою ознакою є гіпотрофія зросту, що супроводжується птозом повік, що починається в ранньому дитинстві. Згодом очні м’язи уражаються аж до паралічу (офтальмоплегія з неможливістю виконувати рухи очей). З часом м’язова слабкість поступово поширюється на обличчя, глотку, шию, лопатковий пояс. Нарешті, м’язи верхніх і нижніх кінцівок уражаються порушеннями ходи та координації. (3)

Порушення зору виникають в результаті пігментного ретиніту (аномальне накопичення пігменту в сітківці, що призводить до його дегенерації). Ураження можуть поширюватися на зоровий нерв із зоровою атрофією. З клінічної точки зору у пацієнтів спостерігається гемералопія, ністагм, зниження гостроти зору до сліпоти. Порушення зору зустрічаються з частотою 40%. (3)


Крім захворювань м’язів та очей хвороба серця, в першу чергу це порушення водіння. У пацієнтів спостерігається найпоширеніша атріовентрикулярна блокада, ступінь тяжкості якої залежить від пацієнта. З клінічної точки зору це посилюється у вигляді синкопе, низької толерантності до фізичного навантаження та брадикардії. (4)


До описаної вище тріади додається ряд станів, які можна включити в клінічну картину пацієнтів із синдромом Кернса-Сейра:

  • нервово-психічні розлади - нейросенсорна втрата слуху до глухоти; затримка психомоторного розвитку; периферична нейропатія;
  • ендокринологічні розлади - цукровий діабет I типу, гіпопаратиреоз. (3)

Історія хвороби складається з наступних симптомів/звинувачень:

  • м’язова слабкість - поступове уповільнення рухів очей та птоз повік; дисфагія; низька толерантність до фізичних навантажень;
  • розлади центральної нервової системи - атаксія; деменція, неврологічні спалахи; глухота;
  • пошкодження серця - повторні епізоди синкопе; серцебиття;
  • ендокринологічні розлади - цукровий діабет; порушення менструального циклу; затримка статевого дозрівання; гіпотрофія зросту; судоми в контексті гіпокальціємії. (4)

Діагностичний

Клінічний діагноз при синдромі Кернса Сейра включає модифікацію обов'язковий наступні тріада:

  • поява симптомів відбувається до 20 років;
  • пігментна ретинопатія - огляд очного дна виявляє атиповий аспект ретинопатії типу «сіль і перець»; поле зору в нормі;
  • прогресуюча зовнішня офтальмоплегія. (5)

До цієї тріади слід додати принаймні один із наступних елементів:

  • розлад серця за кермом;
    концентрація білка в лікворі більше 100 мг/дл;
    мозочкова атаксія. (5, 6)

Клінічний діагноз підтверджується біопсія м’язів який представляє наступні конкретні зміни в гістопатологічному дослідженні:

  • трихромне фарбування - неправильні червоні м’язові волокна;
  • фарбування сукцинатдегідрогеназою - гіперактивними м’язовими волокнами;
  • фарбування для оксидази цитохрому с негативне. (6)

На додаток до біопсії м'язів приходять тести молекулярної генетики, спрямована на виявлення мутацій ДНК мітохондрій. Генетичний аналіз представлений аналізом делецій шляхом геномного секвенування. Кращим методом є південна пляма. Приблизно у 90% пацієнтів спостерігається підвищена кількість делецій мітохондріальної ДНК, і їх можна дослідити в лейкоцитах. У присутності гетероплазми будуть досліджені м’язові волокна для виявлення делецій. (6)

Для проведення оцінки вад розвитку рекомендується наступний набір досліджень:

Лабораторні дослідження:

  • підсумкове дослідження сечі (вимірювання рН сечі, виявлення протеїнурії, глюкозурії);
  • біохімія - дозування креатинкінази (яка може бути помірно збільшена);
  • дозування лактату, пірувату (може мати високий рівень крові);
  • дослідження ліквору (вимірювання протеїнурії);
  • базальні та динамічні гормональні тести (функція щитовидної залози, гонадотропна вісь, функція кори надниркових залоз).

Розслідування зображень

  • церебральний магнітний резонанс - ураження білої речовини в таламусі, базальних гангліях, стовбурі мозку; може бути виявлена ​​атрофія мозку або мозочка.

  • електрокардіограма - виявлення розладів водіння;
  • ехокардіографія - для виявлення можливої ​​кардіоміопатії;
  • електроретинографія - для оцінки дегенерації сітківки;
  • аудіометрія - дослідження втрати слуху;
  • електроенцефалограма;
  • електроміографія - для дослідження провідності нервового імпульсу через м’язове волокно; шлях специфічний для міопатії, але нейропатія може співіснувати.

Всі подібні дослідження слід проводити після неврологічних, кардіологічних, офтальмологічних та ендокринологічних консультацій. (3)

Диференціальна діагностика

Перш за все, слід виключити інші три делеційні мітохондріальні синдроми, синдром Кернса Сейра, які мають спільні фенотипові ознаки, диференціальний діагноз встановлюється на основі гістологічного аспекту біопсії м’язів та генетичних тестів.

Синдром Пірсона (сидеробластична анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, екзокринна недостатність підшлункової залози)

  • як правило, з летальним результатом у грудному віці у тих, хто вижив, розвивається клінічна картина синдрому Кернса Сейра;
  • делеції мітохондріальної ДНК найбільш поширені в клітинах крові.

Прогресуюча зовнішня офтальмоплегія (симетричний прогресуючий двосторонній пальпебральний птоз, офтальмоплегія, орофарингеальна гіпотонія) - доброякісна форма

  • делеції визначаються виключно на рівні поперечно-смугастого м’язового волокна.

Синдром Лі (ураження базальних гангліїв і стовбура мозку з серйозною затримкою психомоторного розвитку з дитинства)

  • делеції розташовані лише в м'язах і мозку (4-6)

Диференціальний діагноз також проводиться за допомогою:

  • атаксія при генетичних синдромах (SCA1-SCA40, DRPLA, ADCADN, гіпомієлінізуюча лейкоенцефалопатія);
  • спадкова нейросенсорна втрата слуху;
  • пігментна ретинопатія;
  • Синдром Ашера I типу, II типу;
  • міастенія;
  • міотонічна дистрофія I типу;
  • Синдром MELAS;
  • окулофарингеальна міопатія;
  • міопатія, спричинена мутаціями MYH2;
  • оптична атрофія I типу;
  • мітохондріальна нейрогастроінтестинальна енцефалопатія. (4-6)

управління

На жаль, терапія, що модифікує захворювання при синдромі Кернса Сейра, наразі недоступна. Лікування передбачає мультидисциплінарний моніторинг пацієнтів для виявлення декомпенсації наявних вад розвитку. В якості генної терапії проводяться експериментальні дослідження для гальмування мутантної реплікації мітохондріальної ДНК.

Дієта пацієнта повинна включати добавки з коферментом Q10 та фоліновою кислотою.

Для протидії клінічним ознакам міопатії рекомендується тривала фізична терапія. (3, 4)

Терапевтичне проведення виявлених станів:

кожна умова отримає користь від персоналізованої спеціалізованої терапевтичної поведінки;

  • При виявленні атріовентрикулярної блокади імплантують кардіостимулятор для запобігання ризику раптової смерті;
  • персоналізована блефаропластика при важкому птозі повік;
  • кохлеарні імплантати або слухові апарати для мінімізації нейросенсорної втрати слуху;
  • специфічна гормональна терапія для виявлених ендокринопатій;
  • при орофарингеальній гіпотонії можуть бути проведені різні оперативні втручання для зняття дисфагії, а у дуже важких випадках може застосовуватися навіть гастростомія. (5, 6)

Періодичний моніторинг повинен включати обов’язковий:

  • електрокардіограма та ехокардіограма кожні 6-12 місяців для контролю функції серцевої провідності та фракції викиду шлуночків;
  • щорічна аудіометрія та ендокринологічна оцінка.

Будучи мітохондріальною цитопатією, вона існує абсолютне протипоказання для наступних препаратів:

  • препарати, які можуть впливати на мітохондрії - левоміцетин, аміноглікозиди, лензолід, вальпроєва кислота, інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази
  • дихлорацетат може погіршити або спричинити периферичну нейропатію. (5)

Генетичне консультування

Як і у випадку з іншими мітохондріальними цитопатіями, існує високий ризик погіршення наступних вагітностей. За оцінками, ризик становить 1 із 24 пологів. Таким чином, генетичне консультування рекомендується саме для того, щоб постраждалі жінки, які хочуть завагітніти, були поінформовані про існуючі варіанти. (3)

Ризики членів сім'ї ураженого пацієнта бути носіями делеції мітохондріальної ДНК:

Батьки

  • батько - не має ризику бути носієм мутації ДНК мітохондрій;
  • мати - як правило, не уражена і не має мутантної мітохондріальної ДНК в її тканинах;
  • Делеції мітохондріальної ДНК відбуваються de novo найчастіше під час ембріогенезу.
Брати
  • ризик дуже низький;
  • якщо це постраждало матір та одну дитину, ризик постраждати інших дітей дуже низький.
Дитина
  • постраждалі жінки мають відносно низький ризик передачі дітям;
  • чоловіки не піддаються ризику. (5)