Синдром Лілі сиролімус може полегшити смертельне захворювання мітохондрій
П’ятниця, 15 листопада 2013 року
Сіетл - Рапаміцин, більш відомий як Сиролімус, уповільнив перебіг мітохондріальної хвороби та збільшив час виживання на мишачій моделі синдрому Лі. Про це повідомляють американські дослідники в Science (2013; doi: 10.1126/science.1244360). Оскільки сиролімус затверджений як імунодепресант, клінічні випробування можуть розпочатися найближчим часом.
При одному захворюванні на 40 000 новонароджених дітей синдром Лі зустрічається рідко. Але це найпоширеніша вроджена мітохондріальна хвороба. Дисфункції в мітохондріях, «електростанціях» клітини, означають, що діти з синдромом Лі повільно ростуть.
Вони страждають від м’язової слабкості, дихальних розладів та різних неврологічних збоїв, які є наслідком прогресуючої енцефалопатії зі збільшенням розладів у стовбурі мозку та базальних гангліях. Діти часто помирають від дихальної недостатності у віці від шести до семи років. Не існує ефективної терапії (навіть якщо робляться спроби зменшити молочнокислий ацидоз за допомогою дієти з низьким вмістом вуглеводів).
Синдром Лі може бути спровокований мутаціями більш ніж 30 різних генів. Більшість з них призводять до розладів в одному з п’яти ферментних комплексів в дихальному ланцюзі. Для тригера (Ndufs4 із комплексу II дихального ланцюга) існує спосіб дії, за яким команда навколо Метта Кейберлейна з Вашингтонського університету в Сіетлі зараз вивчила ефекти рапаміцину.
Рапаміцин інгібує білок mTOR (механістична мішень рапаміцину) в організмі, що надає різні ефекти на клітини, в тому числі на енергетичний обмін. Нещодавно вчені продемонстрували в дріжджових клітинах, що інгібування mTOR покращує функцію дихального ланцюга. Отже, кеберлейн мав вплив рапаміцину, який досліджували на мишах, у яких відсутні обидва гени Ndufs4, що призводило до клінічної картини, схожої на Лі.
В експериментах на тваринах рапаміцин не зміг вилікувати синдром Лі. Це було б можливим лише за допомогою генної терапії, якої в даний час не існує. Однак інгібітор mTOR може затримати появу неврологічних симптомів, полегшити нейрозапалення та запобігти ураження мозку. Крім того, тривалість життя, яка становить 50 днів у мишачої моделі синдрому Лі, була збільшена до 114 днів у чоловіків та 111 днів у жінок. Одна тварина навіть прожила 269 днів.
Точний механізм дії невідомий. На підставі подальших досліджень Kaeberlein підозрює, що рапаміцин змінює енергозабезпечення від гліколізу в бік розщеплення амінокислот та спалювання жиру. Це може зменшити утворення лактату як кінцевого продукту утилізації безкисневої глюкози. Синдром Лі поєднується із сильним лактатним ацидозом.
Не можна передбачити, чи буде терапія також ефективною у дітей із синдромом Лі. Слід зазначити, що модель миші охоплює лише одну з багатьох причин генетичного захворювання. З іншого боку, mTOR працює на широкому рівні. Кеберлейн міг уявити, що інші мітохондріальні захворювання також піддаються терапії. Детальніше, це залежатиме від спроби.