Синдром полікістозу яєчників та стійкість до l; механізми та наслідки інсуліну

резюме

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є однією з найпоширеніших ендокринних патологій у жінок репродуктивного віку. Він поєднує в собі ановуляцію та гіперандрогенію. Зовсім недавно було показано, що наявність інсулінорезистентності є важливою ознакою синдрому. Інсулінорезистентність та вторинна гіперінсулінемія відіграють важливу роль у патофізіології захворювання, зокрема, гіперандрогенії. Повернення до овуляторних циклів у жінок із СПКЯ, які отримували ліки, спрямовані на покращення чутливості до інсуліну, підтверджує таку гіпотезу. Крім того, інсулінорезистентність, ймовірно, сприяє значно збільшенню частоти непереносимості глюкози та діабету 2 типу у жінок із СПКЯ. Пацієнти з СПКЯ більше не повинні цікавитись практикою амбулаторної внутрішньої медицини, а являти собою проблему управління на перехресті репродуктивної медицини та ендокринології та діабетології.

Вступ

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), що характеризується асоціацією гіперандрогенії та хронічної ановуляції, є дуже поширеною ендокринною патологією у жінок репродуктивного віку. Його поширеність оцінюється в межах 5–10 відсотків у цій популяції. 1 Оригінальний опис СПКЯ групами Штейна та Левенталя разом із наявністю безпліддя, гірсутизму, ожиріння, а також полікістозу яєчників збільшеного розміру. 2 В даний час визнано, що клінічна картина СПКЯ може бути різною, і що всі ці характеристики не обов'язково повинні бути присутніми для постановки діагнозу. Хоча на консенсус-конференції в 1990 р. Остаточної згоди щодо визначення СПКЯ не вдалося досягти, більшість учасників погодились, що синдром можна визначити як:

1. наявність ановуляції;

2. клінічні або біологічні докази надлишку андрогенів;

3. аномальний профіль секреції гонадотропіну (збільшення співвідношення ЛГ: ФСГ);

4. наявність полікістозу яєчників (за допомогою УЗД, або безпосередньої візуалізації за допомогою лапароскопії або лапаротомії);

5. Виключення інших причин ановуляції та гіперандрогенії, таких як вроджена гіперплазія надниркових залоз, гіперпролактинемія, акромегалія, гіпотиреоз, синдром Кушинга або андроген-секретуюча пухлина.

Отже, це клінічний діагноз, який може бути підкріплений наявністю біологічних маркерів надлишку андрогенів. Гіперандрогенія може проявлятися гірсутизмом, вуграми або облисінням андрогенного типу. Ановуляція проявляється змінами менструального циклу: аменореєю, олігоменореєю, спаніоменореєю або безпліддям. Слід зазначити, що наявність полікістозу яєчників не є суттєвим для діагностики СПКЯ, і що пацієнти з СПКЯ іноді можуть також мати спонтанні овуляції. Зовсім недавно з'ясувалося, що помітна інсулінорезистентність присутня у жінок із СПКЯ, і що вона, швидше за все, відіграє важливу патофізіологічну роль.

СПКЯ та інсулінорезистентність

Зв'язок між гіперандрогенією та резистентністю до інсуліну вже давно визнана. Згадка Ахардом та Тьєром у 1921 р. Про “Діабет бородатих жінок” є оригінальним описом. 3 З іншого боку, певні синдроми екстремальної резистентності до інсуліну пов'язані з гіперандрогенією яєчників, а також наявністю акантозу нігрікан. Остання, класично описана в області шиї або пахв, іноді відображає значну гіперінсулінемію, вторинну для цієї інсулінорезистентності, і іноді може спостерігатися у жінок із СПКЯ.

На початку 1980-х Бурген та співавт. описати підвищення рівня циркулюючого інсуліну при СПКЯ. 4 Це спостереження, що свідчить про резистентність до інсуліну, потім було підтверджене пероральними тестами на гіперглікемію, де жінки з СПКЯ досягають значно вищих рівнів цукру в крові та інсуліну, ніж у жінок з подібною вагою. Нарешті, дефект дії інсуліну на рівні його цільових тканин був чітко встановлений під час гіперінсулінемічних еуглікемічних затискачів: 5 для порівнянних значень інсулінемії підтримка евглікемії вимагає вливання значно менших кількостей глюкози у жінок із СПКЯ, ніж у контрольних . Це демонструє резистентність до інсуліну, яка в кількісному вимірі порівнянна з показником у пацієнтів з діабетом типу 2. Інсулінорезистентність у жінок із СПКЯ має значні клінічні наслідки. Це призводить до значно вищої поширеності непереносимості глюкози та семикратного збільшення ризику розвитку діабету типу 2. 6

Потенційні молекулярні механізми резистентності до інсуліну при СПКЯ

Інсулін індукує надходження глюкози на клітинний рівень, стимулюючи транслокацію везикул, що містять специфічний транспортер глюкози (GLUT4), з цитоплазми на плазматичну мембрану. Збільшення кількості транспортерів на поверхні клітини дозволяє глюкозі потрапляти в клітину. В даний час добре визнано, що дефекти внутрішньоклітинної сигналізації інсуліну є важливою причиною інсулінорезистентності.

Приблизно в 50 відсотках вивчених випадків аутофосфорилювання рецептора у відповідь на інсулін було значно зменшено, явище, яке призводить до дефектної внутрішньоклітинної передачі сигналу. Аналіз потенційних причин виявив присутність на рецепторі інсуліну підвищеного фосфорилювання залишків серину. 10 Це добре відомий механізм резистентності до інсуліну, особливо вторинний до гіперглікемії. У випадку СПКЯ фактор, що індукує це серинове фосфорилювання, встановити не вдалося, хоча пропонується потенційна роль мембранного глікопротеїну, ПК-1.

Біопсія м’язів, проведена під час еуглікемічних гіперінсулінемічних затискачів, виявила дефекти фосфорилювання білка IRS (особливо IRS-1) та активації кінази PI3, 11 ситуація дуже схожа на діабет типу 2. Однак, коли клітинні м’язи жінок з СПКЯ культивуються in vitro, ці дефекти зникають, припускаючи, що вони є вторинними щодо метаболічного середовища СПКЯ. Зокрема, деякі дослідження показують, що жінки з СПКЯ мають вищий рівень циркуляції вільних жирних кислот і TNF альфа, ніж у жінок у контролі. 12 Підвищення цих двох параметрів чітко визнано, що викликає інсулінорезистентність за механізмами, подібними до тих, що спостерігаються при СПКЯ. Таким чином, резистентність до інсуліну є добре встановленою особливістю СПКЯ, але молекулярні механізми, що лежать в основі цього дефекту, все ще вивчені лише частково.

Інсулінорезистентність, гіперінсулінемія та гіперандрогенія

Гіперандрогенія є відмінною рисою жінок із СПКЯ. Наявність тісної кореляції між циркулюючим рівнем інсуліну та андрогену у цих пацієнтів раніше свідчило про причинну роль Бургена та ін., 4 хоча така кореляція не була систематично виявлена в подальших дослідженнях. Наявні в даний час дані свідчать про те, що жінки з СПКЯ збільшили вироблення андрогенів у яєчниках, і це може модулюватися інсуліном.

Лікування інсулінорезистентності та овуляції

Метформін

Метформін - бігуанід, визнаний протягом тривалого часу при лікуванні діабету типу 2. Його основна дія полягає у зменшенні вироблення печінкової глюкози, але також вимірювали ефект покращення периферичної резистентності до інсуліну. Ці ефекти зазвичай супроводжуються зниженням рівня циркулюючого інсуліну. Початкові дослідження показали, що введення лише метформіну пацієнтам із СПКЯ може знизити рівень андрогену в крові та викликати регулярні менструальні цикли приблизно у 40 відсотків обстежених жінок.

Два останні дослідження показали, що введення метформіну може мати сприятливий вплив на овуляцію та фертильність. У першому дослідженні було перевірено вплив метформіну, введеного у подвійному сліпі проти плацебо у 61 пацієнта із СПКЯ та стійкого до індукції овуляції за допомогою КК. Ці жінки отримували або 3 x 500 мг метформіну протягом п’яти тижнів, або плацебо, а потім 50 мг CC протягом п’яти днів. Протягом періоду монотерапії 34% пацієнтів, які отримували метформін, овулювали, і лише 4% у групі плацебо. Під час одночасного прийому КК 90% жінок у групі метформіну та лише 8% у групі плацебо овулювали. Недавнє подвійне сліпе дослідження показало, що рівень вагітності також був значно вищим у групі метформіну порівняно з групою плацебо. 20

Тіазолідиндіони (TZD)

Вагітність та препарати, що покращують чутливість до інсуліну

На додаток до зниження народжуваності, жінки із СПКЯ мають значно вищий рівень спонтанного аборту після спонтанної або індукованої вагітності. 24 Інсулінорезистентність та гіперінсулінемія були запропоновані як незалежні фактори ризику спонтанного аборту. Пілотне дослідження в цьому напрямку справді змогло продемонструвати значне зменшення спонтанних абортів у жінок із СПКЯ, лікування яких метформіном продовжувалося після зачаття. Однак слід підкреслити, що дані щодо профілю безпеки метформіну під час вагітності надзвичайно обмежені, лише в декількох зареєстрованих випадках виявлено відсутність тератогенного або шкідливого впливу на плід. Щодо TZD, дані про вагітність у людей відсутні, проте у тварин були зафіксовані дефекти дозрівання плода. Отже, ні метформін, ні тіазолідиндіони в даний час не можна рекомендувати під час вагітності.

Висновки

Інсулінорезистентність являє собою центральний патофізіологічний механізм СПКЯ, молекулярні характеристики якого досі дуже мало вивчені. Препарати, що покращують чутливість до інсуліну у пацієнтів, які страждають цим синдромом, сьогодні показали свою ефективність як щодо надлишку андрогенів, так і щодо порушень фертильності. З іншого боку, вони мають перевагу в тому, що також покращують метаболічний профіль цих пацієнтів. Однак наявних клінічних даних все ще недостатньо, щоб запропонувати їх широкомасштабне клінічне використання як першої лінії для індукції овуляції. Звичайно, потрібно буде взяти до уваги звичайні протипоказання для їх використання, такі як ниркова або печінкова недостатність.