Синдром Прадера-Віллі (PWS), мультисистемний складний генетичний розлад
PWS - синдром Прадера-Віллі
DZ2 - діабет 2 типу
OSA - обструктивне апное сну
ІМТ - індекс маси тіла
IGF-1 - фактор росту інсуліну-1
ФСГ - фолікулостимулюючий гормон
СЕЗ - надмірна сонливість протягом дня
Що таке синдром Прадера-Віллі
Синдром Прадера-Віллі (PWS) - це складний мультисистемний генетичний розлад, спричинений відсутністю експресії генів у батьківській області успадкування 15q11.2-q13. Існують три основні генетичні підтипи в PWS: делеція батьків 15q11-q13 (65-75% випадків), однородова материнська дисомія 15 (20-30% випадків) та дефект друку (1-3%). Аналіз метилювання ДНК - це єдина техніка, яка дозволяє діагностувати СЗЗ у всіх трьох молекулярно-генетичних типах.
Клінічні прояви змінюються з віком
У міру того, як людина старіє, стають очевидними інші характеристики, такі як низький зріст, надмірне збільшення ваги, затримка розвитку, когнітивні вади та поведінкові проблеми. Фенотип, ймовірно, виникає внаслідок дисфункції гіпоталамусу, яка відповідає за гіперфагію, високий больовий поріг, гіперсомнію та множинні ендокринні аномалії, включаючи дефіцит гормону росту та стимуляцію щитовидної залози, гіпогонадизм та недостатність надниркових залоз. Ожиріння та його ускладнення є основними причинами захворюваності та смертності при СІЗ.
Синдром Прадера-Віллі: вступ
Синдром Прадера-Віллі (PWS) був вперше описаний Prader та його колегами в 1956 р. [1], і зараз він визнаний геномним розладом друку, при якому диференціальна експресія генів залежно від батьківського походження сприяє процесу друку. . Помилки геномного друку, що трапляються під час як чоловічого, так і жіночого гаметогенезу, спричиняють PWS і включають втрату батьківської експресії гена, який зазвичай активний і локалізований в області хромосом 15q11-q13 [2].
На відміну від цього, втрата експресії гена UBE3A, висловленої материнами, у цій області призводить до синдрому Ангельмана (AS), зовсім іншого клінічного стану [3]. Приблизно дві третини осіб із СЗЗ мають спадкову de novo делецію від батьківської області хромосоми 15q11-q13. Інші особи мають материнську дисомію 15 приблизно у 25% випадків або мають дефекти в геномному центрі друку через мікроделеції або епімутації, виявлені менш ніж у 3% випадків [4]. У дуже рідкісних випадках повідомляється про хромосомні транслокації або перебудови області 15q11-q13 [4].
Поширена причина ожиріння
За оціночної поширеності 1/10 000–1/30000, СЗЗ є найпоширенішою причиною ожиріння, що загрожує життю, та першим визнаним розладом, пов’язаним з геномним друком у людей [5]. У новонароджених, які страждають рівномірно, спостерігається значна гіпотонія, труднощі з харчуванням та порушення росту, що супроводжується в ранньому дитинстві надмірним апетитом, з поступовим розвитком ожиріння, низьким зростом та/або зниженням темпів росту, інтелектуальними вадами (середній IQ). 65) та поведінкові розлади (наприклад, темперамент, спалахи) [6].
Дисфункція гіпоталамуса спричинена багатьма проявами цього синдрому, включаючи гіперфагію, нестабільність температури, високий поріг болю, порушення сну та багато ендокринні аномалії [6].
Клінічні прояви та характерні особливості синдрому Прадера-Віллі
Важка гіпотонія постійно спостерігається при народженні та в неонатальному періоді [6]; тому СЗЗ слід розглядати у всіх випадках незрозумілої гіпотонії новонароджених. Інші особливості, зафіксовані в неонатальному періоді, включають млявість, труднощі з харчуванням, щільну слину та збільшення співвідношення окружності черепа/окружності грудної клітки, малі статеві органи як у хлопчиків, так і у дівчаток з частим крипторхізмом у хлопців. У нелікованих дітей старшого віку з ожирінням, затримкою розвитку, низьким зростом та/або низькою швидкістю росту, дисморфічними ознаками, включаючи вузький біфронтальний діаметр, мигдалеподібні тріщини століття, тонку верхню губу з формою рота повернуто вниз, руки маленькі ніжки, прямі краї суглобів кистей і внутрішніх ніг [6].
Діагностичні критерії
Клінічні діагностичні критерії були встановлені міжнародним консенсусом у 1993 р. [7]. Згодом остаточні молекулярно-генетичні тести стали доступними для лабораторної діагностики СЗЗ. Ці клінічні критерії згодом були змінені, щоб допомогти визначити осіб, яким призначені додаткові діагностичні тести, та за віковими категоріями (Таблиця 1). Аналіз метилювання ДНК є найефективнішим способом підтвердження діагнозу, якщо клінічно підозрюється СЗН, але не дозволяє ідентифікувати генетичний підтип [6].
Таблиця 1. Нові критерії, запропоновані для сприяння тестуванню ДНК на синдром Прадера-Віллі (PWS)
* адаптовано з Gunay-Aygun et al. [20]
Народження до 2 років
1. Важка гіпотонія та слабке смоктання
1. Гіпотонія зі слабким анамнезом
2. Затримка глобального розвитку
3. Низький зріст та/або низький темп зростання
1. Гіпотонія в анамнезі зі слабким смоктанням
2. Затримка глобального розвитку
3. Надмірне годування з центральним ожирінням, якщо воно неконтрольоване
13 років до повноліття
1. Когнітивні порушення; зазвичай легка інтелектуальна вада
2. Переїдання (гіперфагія; одержимість їжею) із центральним ожирінням, якщо воно неконтрольоване
3. Гіпогонадизм та/або типові поведінкові проблеми (включаючи темперамент та обсесивно-компульсивний розлад)
4. Невеликий зріст; маленькі руки і ноги
Класично в PWS були описані дві фази харчового розвитку: фаза 1, коли особа страждає від поганого харчування та гіпотонії, часто із затримкою розвитку; і фаза 2, яка характеризується "гіперфагією, що призводить до ожиріння" [2,6], але нещодавно було виявлено в цілому сім різних фаз харчування, з п'ятьма основними фазами і підфазами на фазах 1 і 2 [8]. Підвищення апетиту спостерігається у фазі 2b у віці 4,5–8 років, тоді як класична гіперфагія стає очевидною у фазі 3 (таблиця 2).
Таблиця 2. Клінічні особливості харчових фаз, що спостерігаються при синдромі Прадера-Віллі
* адаптоване за Miller et al. [23]
Зниження рухів плода та зниження ваги при народженні
Гіпотонія з труднощами з годуванням (0–9 місяців)
Потрібна допомога у годуванні або через зонди для годування (назальний/ротовий шлунковий зонд або гастростомічний зонд), або пероральна допомога за допомогою певних пристроїв
Зниження апетиту
Відсутність годівлі та нормальний ріст (9–25 місяців)
Збільшення ваги без підвищення апетиту (2,1–4,5 року)
Збільшення ваги до ожиріння, якщо давати рекомендований добовий раціон [RZR] для калорій
Як правило, його слід обмежити 60–80% RZR, щоб запобігти ожирінню
Вага та апетит підвищені (4,5–8 років)
Він стане ожирінням, якщо йому дозволять їсти те, що він хоче
Гіперфагічний, рідко відчуває себе ситим (від 8 років до дорослого віку)
Вони постійно думають про їжу з темпераментами, пов’язаними з їжею
Апетит ненаситний (дорослий)
Покращений контроль апетиту та темпераменту
Більшість дорослих не пройшли цей етап, і, можливо, деякі (більшість) ніколи цього не зроблять
За останні два десятиліття спостерігається значне збільшення розуміння механізмів, які контролюють поведінку апетиту, склад тіла та енергоспоживання. Багато регіонів усієї центральної нервової системи відіграють важливу роль у цих процесах, але, зокрема, гіпоталамус отримує та організовує різноманітні сигнали для створення скоординованих змін в енергетичному балансі.
Рівень Греліна
Грелін, 28-амінокислотний пептид, що виробляється в шлунку, є єдиним периферичним гормоном, який передає сигнал ситості. Рівень греліну у плазмі крові у людей із ожирінням із СЗН вищий, ніж при будь-якій іншій формі ожиріння, і вважається одним із факторів, що сприяють їх ожирінню [9]. Рівень циркулюючого греліну підвищений у маленьких дітей із СЗЗ задовго до появи гіперфагії, особливо на ранній фазі апетиту та поганого харчування [10]. Виходячи з цих досліджень, здається малоймовірним, що лише високі рівні греліну будуть безпосередньо відповідальними за перехід до гіперфагічних фаз харчування при СЗЗ.
Цукровий діабет 2 типу, зареєстрований серед населення із СЗВ
Беріні та його колеги [17] оцінювали аденотонзилярний розмір у 50 дітей із СЗЗ перед початком лікування ГР через 6 тижнів, 6 місяців, 12 місяців, а потім щорічно протягом 4 років. У трьох дітей розвинулася важка ОСА, що вимагала припинення терапії гормоном росту. Ця група виявила пряму кореляцію OAHI з розміром аденоїдів, але не з розміром мигдалини або рівнем IGF-1 у плазмі [17]. Таким чином, рекомендується проводити обстеження всіх осіб із СІН на предмет порушення сну. Хоча скринінгові анкети та фізичні огляди можуть бути корисними, жоден з них не продемонстрував належної специфічності чи чутливості [18]. Думки різняться щодо часу та частоти оцінок сну, але більшість сходяться на думці, що доцільно вивчати дітей до початку терапії ГР, а потім періодично, особливо зі значними змінами у вазі, до та після адено-тонзилектомії та перед спинномозковим або черепно-лицьовим втручанням.
Невеликий зріст
Низький зріст є головною особливістю людей із СІЗ. Діти із СЗН не виявляють прискорення росту, яке спостерігається в пубертатному віці, і середній кінцевий зріст без лікування становить 148 см у дівчаток та 155 см у хлопчиків [19]. Діаграми росту були розроблені для дітей, які не отримували лікування СР та дітей із СІЗ. Діти, що страждають ожирінням, що не страждають на СЗЗ, знижували секрецію ГР, зберігаючи нормальний рівень інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1) та нормальний зріст. Діти з СЗН низького зросту, з низьким рівнем GH та IGF-1 у сироватці крові, тому це вважається справжнім дефіцитом GH [19].
Інші особливості
Діти із СГЗ, що лікуються СГ, у дитинстві можуть досягти нормального зросту для дорослих [20]. Благотворний вплив на масу тіла, склад тіла та фізичні вправи, виявлені в цих дослідженнях, призвели до досліджень ефектів СР, які не пов'язані з ростом. В одному дослідженні 60 дітей у передпологовому віці у віці від 3,13 до 7,16 мали нормальний зріст та довгострокові позитивні ефекти на підтримку складу тіла після 8 років лікування ГР, без негативних наслідків для гомеостазу глюкози та ліпідів у сироватці крові., артеріальний тиск і дозрівання кісток [21]. Серцево-судинні особливості у дорослих із ожирінням СЗН, включаючи менший розмір лівого шлуночка та нижчу систолічну функцію, подібні до тих, що повідомляються у дефіциту СР у дорослих [22].
Поширеність сколіозу при синдромі Прадера-Віллі
Поширеність сколіозу при СЗЗ є високою (30–80%) [23]. Сколіоз є основним занепокоєнням для пацієнтів із СГЗ, що лікується ГР. На поширеність, початок та прогресування сколіозу лікування генотипу чи гормону росту не впливає [20]. Отже, сколіоз більше не є протипоказанням для лікування ГР у дітей із СІН. Однак через високу поширеність сколіозу та потенційно пов’язані захворюваності у пацієнтів із СЗЗ рекомендуються регулярні фізичні огляди та періодичні рентгенологічні дослідження хребта.
гіпогонадизм
Гіпогонадизм є загальною клінічною ознакою при СІН. Гіпоплазія клітора та малі статеві губи у жінок, а також мікропеніс гіпопластичного мошонки у чоловіків виявляються при народженні. Односторонній або двосторонній крипторхізм присутній у 80-90% чоловіків [24]. Хоча у дівчат спостерігався нормальний період статевого дозрівання, їх еволюція затримувалася порівняно з нормальним населенням. Структура дисфункції статевих залоз у жінок із СЗЗ (первинна та поєднання первинного дефекту гонад та гіпоталамічної дисфункції) схожа на таку, що спостерігається у хлопчиків, підлітків чоловічої статі та дорослих із СІН [25].
Метр орхідей Прадер
Через високу поширеність передчасних надниркових залоз при СЗЗ [26], які часто асоціюються з початком волосся на лобку або пахвовій западині, необхідна ретельна оцінка, бажано з використанням ареометра Прадера, щоб продемонструвати подальше збільшення яєчок як перший ознака статевого дозрівання. у хлопчиків (об’єм яєчок більше 4 мл вказує на початок статевого дозрівання) та розвиток молочної залози ІІ стадії Таннера як перша ознака статевого дозрівання у жінок із СЗН. Подібно до багатьох інших проявів СЗЗ, гіпогонадизм класично вважався гіпоталамічним походженням. Однак нещодавно з’явилися докази, що підтверджують первинну недостатність статевих залоз як значний внесок у чоловічий гіпогонадизм [27]. Інші дослідження також показали комбіновану картину гіпогонадотропного гіпогонадизму з відносно низькими значеннями ЛГ та первинного гіпогонадизму з низьким рівнем інгібіну В та відносно високим рівнем ФСГ [27].
Подібно до інших ендокринопатій при СІЗ, вважається, що етіологія гіпотиреозу має центральне походження. Гіпотиреоз був зареєстрований приблизно у 20-30% дітей із СЗВ [28]. Лікування левотироксином не слід регулярно призначати дітям із СІН, якщо це не підтверджено тестуванням функції щитовидної залози. Рекомендується проводити первинний тест функції щитовидної залози (FT4 та TSH) у перші 3 місяці життя, якщо вони не проходили нормальний скринінг для новонароджених та щорічно, особливо якщо пацієнт лікується ГР.
Виходячи з генералізованої дисфункції гіпоталамуса, діти та дорослі із СЗН мають ризик розвитку центральної надниркової недостатності. Актуальна інформація про ранню діагностику та лікування людей із синдромом Прадера-Віллі є важливою для всіх лікарів і буде корисною для прогнозування та управління та зменшення ускладнень, пов'язаних з цим рідкісним розладом ожиріння.