Система меланокортину та метаболічні зміни, обумовлені ожирінням матері протягом

Споживання дієти з високим вмістом жиру та калорій призводить до розвитку фенотипу ожиріння та призведе до порушення вуглеводного обміну, дисліпідемії, пов’язаної з серцево-судинними ускладненнями із картиною метаболічного синдрому. Тому це викликає велике занепокоєння, тим більше, що все більше і більше жінок страждають надмірною вагою або ожирінням до і під час вагітності та/або годування груддю. Деякі дані в літературі, як правило, показують, що це не без наслідків для ваги та метаболічного стану потомства. Однак механізми, які можуть призвести до цих розладів, мало вивчені і досі не з’ясовані.

Серед гормональних сигналів, які безпосередньо беруть участь у контролі прийому їжі, є система меланокортину з рецепторами меланокортину 3 і 4 типу (MC3-R та MC4-R), що зв'язує як агоніст α-гормону меланотропний (α-MSH), так і природний антагоніст AgRP (білок, пов’язаний з Агуті). Численні результати як у людей, так і у тварин підтвердили уявлення про головну роль цієї системи у контролі надходження їжі та зберіганні енергії. Таким чином, зменшення вдвічі експресії рецепторів MC4-R та MC3-R вже призводить до розвитку ожиріння та метаболічного синдрому, відповідно. Мало робіт було присвячено вивченню регуляції експресії генів, що кодують ці рецептори, з їх лігандами, і жодне дослідження не цікавило взаємозв'язки, які можуть існувати між меланокортинергічною системою та порушеннями обміну речовин, що є наслідком ожиріння матері, під час розвитку, що є темою мого докторського дослідницького проекту.

Завданнями цього проекту є:

для визначення варіацій експресії MC4-R, MC3-R та їх лігандів (POMC (з яких походить α-MSH) та AgRP) у плодів та новонароджених на різних стадіях та у мишей у 4, 8, 12 та 16 тижнів дієти після відлучення, потомство мишей, які страждають ожирінням за допомогою дієти з високим вмістом жиру, порівняно з потомством мишей, які харчуються стандартною дієтою.
пов’язати ці варіації зі змінами ваги та енергетичного стану та параметрів вуглеводного та ліпідного обміну у цих самих мишей.
оцінити оборотність цих змін, використовуючи стандартну або високобілкову дієту.

Використовувані методи - це, з одного боку, кількісні вимірювання та біохімічні тести для оцінки стану різних тварин на кожному етапі відбору проб, а з іншого боку, кількісна RT-PCR (з РНК, виділеної з гіпоталамуса або ядер гіпоталаміків, виділених відповідно до віку мишей), вестерн-блот (з білків, витягнутих з гіпоталамусу) та імуногістохімія (на ділянках мозку), щоб оцінити рівень експресії різних кодуючих генів. Ці останні дослідження будуть завершені для MC4-R та MC3-R шляхом визначення кількості сайтів зв'язування за допомогою аналога α-MSH (NDP-MSH), міченого йодом 125, на пізніх стадіях.

Очікуваними результатами цього проекту є краще розуміння еволюції меланокортинергічної системи під час розвитку в контексті ожиріння матері, спричиненого їжею, стосовно метаболічного стану потомства та розширення частини цих даних для людей. Приймальна команда має хороший досвід у галузі рецепторів меланокортину, а домашній відділ спеціалізується на галузі діабету та резистентності до інсуліну. Крім того, цей пристрій приєднаний до IFR62 LAENNEC, який має безліч технологічних платформ.