Системний червоний вовчак та ниркова недостатність - Swiss Medical Review
резюме
Ураження нирок є поганим прогностичним фактором при системній червоній вовчаці. Патогенні механізми, що беруть участь, є складними, взаємодіючи між собою антитіла, запальні клітини та цитокінези. Гістологічне дослідження вовчакового нефриту дає можливість адаптувати лікування і, таким чином, поліпшити прогноз, захищаючи пацієнтів від тривалої ниркової недостатності. Стероїди все ще є основою імунодепресивної терапії, але цитотоксичні речовини, і особливо циклофосфамід, стали основним засобом лікування проліферативного гломерулонефриту.
Вступ
Вовчакова нефропатія (НЛ) є частим ускладненням системного червоного вовчака (СЧВ): 30-50% пацієнтів страждають від ураження нирок з самого початку, і моніторинг показує, що 60% дорослих та 80% дітей виявлять такі захворювання рано чи пізно напад. Темношкірі пацієнти мають більший ризик розвитку НЛ. 1 Краще розуміння імунологічних механізмів та виявлення факторів ризику відкрили шлях до кращого терапевтичного підходу і дали змогу трансформувати прогноз пацієнтів: п'ятирічне виживання пацієнтів з проліферативним гломерулонефритом зросло з 17% до 1970 р. в даний час більше 80%. 2
Патогенез вовчакової нефропатії
Медична література багата статтями про патогенез НЛ, але точні механізми все ще недостатньо вивчені і складні.
Роль аутоантитіл
При СЧВ виявлено кілька аутоантитіл. Їх точна роль залишається обговорюваною, але більшість авторів визнають взаємозв'язок між анти-ДНК та порушенням функції нирок.
NL часто розглядають як модель захворювання імунного комплексу (ІК), з майже постійними свідченнями відкладень клубочків 3,4, утворених комплексами ДНК/анти-ДНК, 5 але серед цих ІС також були виявлені інші антитіла, зокрема анти- C1q 6 або антитіла, спрямовані проти структурних антигенів клубочків. Невеликі фрагменти ДНК можуть мати пряме спорідненість до певних ділянок базальної мембрани та брати участь у формуванні IC на місці.
Механізм, за допомогою якого моноклональні антитіла проти ДНК можуть реагувати з певними властивими компонентами базальних мембран, був предметом кількох досліджень. 7 ДНК, що є результатом апоптозу клітин, у яких фагоцитоз був би неповним, не циркулює вільно, а у формі нуклеосом, утворених з комплексу ДНК/гістон. Потім ці катіонні нуклеосоми зв'язуються з негативними зарядами ділянок ламініну або гепарансульфату базальних мембран, дозволяючи утворювати анти-ДНК/нуклеосомний комплекс, 9 і ці комплекси спричинять зміну проникності клубочків та альбумінурії. Роль нуклеосом, схоже, підтверджується демонстрацією того, що антинуклеосоми частіше зустрічаються при СЧВ (80%), ніж анти-ДНК, і що вони часто передують анти-ДНК. Анти-ДНК насправді часто є антинуклеосомами, погано ідентифікованими через проблеми з методами. Усі ці факти змушують розглядати нуклеосому як первинний антиген.
Роль клітин та цитокінів
Кілька клітин (мононуклеарні, нейтрофіли та лімфоцити) беруть участь у NL, залучаються на місці хемотаксисом. Макрофаг є основною ефекторною клітиною NL; дуже багато, він розмножується і ділиться в нирках під впливом факторів росту CSF-1 та GMCSF, 10 його функції часто порушуються. Т-лімфоцити беруть участь у вербуванні та активації макрофагів, у виробленні цитокінів та факторах, що модулюють проникність судин, а також діють безпосередньо на цитотоксичність. Нарешті, ниркові клітини (мезангіальні клітини та трубчасті клітини), у свою чергу, модулюють проліферацію лімфоцитів Т. Тому існує складна динаміка між лімфоцитами, макрофагами та нирковими клітинами.
Всі ці клітини беруть участь у виробленні цитокінів та хемокінів: TNFa, IL-6, IL-12, IL-1, MCP-1, RANTES. Кожен цитокін має про- або протизапальну активність. Цитокіни TNFα, IL-1 та IFNg відіграють роль у адгезії клітин шляхом стимулювання молекул адгезії ICAM-1 та VCAM-1, хоча ця роль не визначена повністю.
Клінічна презентація
Часто першими ознаками є ізольована протеїнурія (> 1 г/24 год) або нефротичний синдром, активація сечового осаду лейкоцитурією та/або еритроцитурією та зниження клубочкової фільтрації. Близько 20-50% пацієнтів з СЧВ мають гіпертонію, збільшена частка у випадках НЛ та особливо проліферативного гломерулонефриту.
Біологічна картина є спільною для пацієнтів із або без NL: анемія, лейкопенія, антифосфоліпіди у понад 40% NL, 11 анти-dsDNA майже у 90% випадків 12 та зниження комплементу. Анти-Sm є у 30% світлодіодів, ця частота збільшена в NL.
Прогностичне значення біологічних маркерів та імунологічний моніторинг
Різні маркери були пов’язані з підвищеним ризиком ниркової недостатності у пацієнтів з СЧВ: вихідний рівень креатиніну в сироватці> 100 мкмоль/л, гематокрит 13, а також протеїнурія> 3,5 г/24 год, зниження рівня С3, гіпертонія, тривала тривалість ниркової недостатності, відсутність нормалізації рівня креатиніну через 48 тижнів лікування та вік> 30 років. Але саме певні елементи ниркової гістології мають найбільше значення для поганого прогнозу: наявність клітинних півмісяців, інтерстиціальний фіброз, канальцева атрофія, високий показник активності або хронізація. 14.15
Багато досліджень намагалися вказати, який маркер може передбачити рецидив НЛ, але безуспішно; різні маркери по суті допомагають нам підтвердити спалах вовчака. Збільшення титру анти-ДНК часто асоціюється з рецидивом NL, 16 а ретроспективи навіть показують до 89% рецидивів протягом десяти тижнів після збільшення титру анти-dsDNA, 7 але цей маркер також може залишатися підвищеним незалежно від будь-яких рецидивів . Інші маркери були пов'язані з рецидивом NL: збільшення C1q-зв'язуючого білка або анти-ендотеліальних клітин IgG, зменшення комплементу (C3, C4) або падіння рівня гематокриту.
Клубочкова гістологія
У пацієнтів із СЧВ підозра на НЛ повинна призвести до біопсії нирки (PBR). Корисність PBR була наочно продемонстрована кращим терапевтичним підходом залежно від типу гістологічного ураження та ступеня активності та хронізації. Гістологія також дозволила встановити прогноз за типом нападу. Константа NL - це наявність, при імунофлуоресценції, імуноглобулінів у мезангії та клубочках. Класифікація гломерулонефриту (ГН) була переглянута ВООЗ у 1996 році:
I: нормальні або мінімальні зміни клубочків
II: мезангіальне розповсюдження
III: фокальна та сегментарна проліферативна ГН
IV: дифузний проліферативний GN
V: позамембранний GN
VI: просунутий склерозуючий ларп
Одним із основних внесків останніх років у НЛ є встановлення ВООЗ підкласів GN відповідно до ступеня активності та хронізації уражень, що дає змогу уточнити прогноз та показання до лікування. 18 Цей ступінь активності або хронізації встановлюється відповідно до наявності або відсутності певних гістологічних елементів: проліферація клітин, волокнисті або клітинні півмісяці, гіалінові відкладення, інтерстиціальний фіброз або запалення, атрофія канальців.
В даний час прогноз між різними класами ГН має тенденцію до вирівнювання, завдяки краще адаптованим методам лікування. Цілеспрямовані класи I, II та III зазвичай мають хороший прогноз. Розширені класи III та IV мають гірший прогноз, що дозволяє проводити агресивне лікування. Клас V є найбільш суперечливим з точки зору прогнозу: присутній у 10-20% випадків, цей ГН рідко асоціюється з проліферацією клітин і має кращий прогноз, ніж проліферативний ГН, навіть якщо у 14-25% пацієнтів прогресує ниркова недостатність у десять років. 19
Гістологічне дослідження нирок може також показати інші ураження, крім просто залучення клубочків: у 50–75% випадків відкладення Ig та комплементу виявляються в трубчастих базальних мембранах. Досі описуються ураження тубулоінтерстицію, випадки амілоїдозу та ураження судин. 20
GN класу II або III може перейти до іншого типу GN, а ступінь активності NL також може змінюватися з часом, саме тому може бути доречним повторити біопсію. Решта лікування може залежати від цього.
Лікування
На додаток до лікування, продиктованого клінікою (стероїди, гіпотензивні засоби, гіполіпідемічні засоби, інгібітори перетворюючих ферментів), впровадження цитотоксичних речовин дозволило впродовж кількох десятиліть трансформувати прогноз пацієнтів з НЛ. Лікування диктується гістологією, ступенем активності уражень, функцією нирок з урахуванням токсичності лікування. Схеми лікування діють як для дітей, так і для дорослих. 21
Гломерулонефрит I або II типу
Якщо кліренс підтримується, якщо осад демонструє лише незначну активацію і якщо гістологія показує ГН типу I або II, введення імунодепресивної терапії може бути відкладено, але за цим слід стежити за пацієнтами та контролювати функцію нирок. Іноді призначають невеликі дози стероїдів, які добре впливають на протеїнурію.
Гломерулонефрит III або IV типу
Хоча лікування стероїдами 0,5 мг/кг/день виявляється достатнім для фокального GN III, більшість авторів погоджуються резервувати агресивне лікування для екстенсивного GN III або IV GN, навіть більше за наявності значних ознак активності. Метою лікування є зменшення симптомів та уповільнення прогресування захворювання.
Слід розрізняти індукційну терапію та підтримуючу терапію.
Індукційне лікування
Запропонований режим індукції майже завжди включає високі дози стероїдів. Внутрішньовенне введення є кращим, оскільки такий спосіб введення індукує швидшу лімфопенію, а ниркова запальна активність швидше контролюється. Майже 75% пацієнтів позитивно реагують на ці високі дози стероїдів, що дозволяє більш довгостроково щадити кортикостероїди. 22 Рекомендована доза становить 0,5-1,0 г 1 раз на добу протягом трьох днів, а потім стероїди приблизно 1 мг/кг на добу. Початкові побічні ефекти рідкісні: гіпертонія, аритмії, психози.
Додавання цитотоксичних речовин у гострій фазі не показало жодної реальної вигоди ні для циклофосфаміду (CPM), азатіоприну (AZA), ні для хлорамбуцилу. 2.23
Підтримуюче лікування: місце цитотоксики
Всі дослідження продовжували стероїди у фазі підтримання. Додавання цитотоксичних речовин, які зазвичай використовуються протягом декількох років у проліферативному НГ, було предметом численних досліджень та публікацій.
Чи є користь від застосування цитотоксичних речовин ?
Кілька досліджень довели користь цитотоксичного лікування. Клініка Майо вже в 1978 році показала, що 70% пацієнтів, які отримували стероїди + 6-місячна CPM, були стабільними через 50 місяців проти лише 20% пацієнтів, які отримували лише стероїди, 24, але тривале спостереження за цими пацієнтами не показало значна різниця у швидкості ниркової недостатності. 25 Згідно з тією ж терапевтичною стратегією, Національний інститут охорони здоров’я (NIH) також продемонстрував перевагу лікування стероїдами та СРМ порівняно із одними лише стероїдами, із 10-річним показником ниркової недостатності 10% та 50% відповідно. 26,27 Згодом кілька інших авторів підтверджують помітно поліпшення виживання нирок введенням цитотоксичних речовин. 2.28.29
Що є найкращим цитотоксичним ?
Нові перспективні дослідження порівнювали різні цитотоксичні речовини між собою. Остін показує, протягом десятирічного спостереження, значно більша частка ниркової недостатності в групі, яка отримувала лише стероїди (63%), ніж у групі, яка отримувала стероїди з AZA (22%) або CPM iv (6%) (Таблиця 1), 26, але різниця на користь CPM не є суттєвою. Штейнберг та Камерон також дійшли висновку, що CPM перевершує AZA, але знову ж таки відмінності не є значними щодо виживання та ниркової недостатності. 2,27 На закінчення виглядає, що AZA виявляє проміжну користь між стероїдами та CPM, і таке лікування іноді пропонується після восьми-дванадцяти тижнів CPM, якщо його неможливо продовжувати (кумулятивна доза), оскільки `` щадить кортикостероїди або під час вагітності ситуації.
В основному це побічні ефекти, які аргументують користь лікування СРМ внутрішньовенно, а не перорально. І NIH, і Штайнберг демонструють тенденцію до переваги CPM iv над CPM po, як щодо виживання, так і ниркової недостатності, але ця різниця не є статистично значущою. 26,27 З іншого боку, всі автори погоджуються визнати токсичність, яка явно перевершує побічний шлях 26,27,30 Основним токсичним ефектом СРМ є аменорея, описана у 50-70% пацієнтів, які отримували РР СРМ проти 30 % за iv шляхом 31 Цей ризик, схоже, пов’язаний із тривалістю лікування та віком пацієнтів. CPM також може спричинити порушення сперматогенезу. 32 Іншими побічними ефектами є потенційна уроепітеліальна токсичність: від 17 до 43% геморагічного циститу під впливом CP CPM, 33 у 33 рази вищий ризик раку сечового міхура, підвищений ризик неходжкинських лімфом, раку шкіри та крові розлади. Тільки короткочасні інфекційні ускладнення є більшими в групі, яка отримує внутрішньовенне втручання, цей ризик суттєво збільшується у пацієнтів літнього віку.
Профілактика рецидивів
Другою метою введення цитотоксичних засобів є запобігання рецидивам НЛ. Цей ризик оцінюється у 25% через п’ять років та 46% у десять років у пацієнтів із попередньою ремісією більше трьох років. Дослідження, проведене Бумпасом, показало, що припинення лікування СРМ через шість місяців супроводжується значно вищим рівнем рецидивів НЛ, ніж при тривалому тривалому періоді (табл. 2). 33 З огляду на ці висновки та дані про побічні ефекти, сучасні рекомендації у розширеному GN III або GN IV полягають у поєднанні стероїдів із лікуванням CPM iv 1 раз на місяць протягом шести місяців з подальшим імпульсом CPM 1x/3 місяці протягом 18 місяців.
Альтернативи лікування
Гломерулонефрит V типу
При ВН типу V реакція на імуносупресивну терапію є різною. Емпірично іноді вказують стероїди в малих дозах, що запобігають прогресуванню до GN III або IV. 19 Лікування стероїдами та AZA не показало жодної переваги порівняно зі стероїдами, проте деякі автори пропонували додавання CPM або циклоспорину (CsA). 19,38 Тривала регресія CsA протеїнурії та контрольна біопсія показали зниження індексу активності. 39
Трансплантація
Трансплантація була зроблена із запізненням та вивчалася при ВКВ. У короткостроковій перспективі виживання трансплантатів є подібним для пацієнтів із СЧВ або без нього, для популяцій, однакових за типами донорів. Французьке дослідження підтверджує ці результати з виживанням трансплантата 83% протягом одного року та 69% через п'ять років у групі вовчака проти 82,5% та 70% у групі, яка не має вовчака. 41 Тому пацієнти з СЧВ можуть отримати вигоду від трансплантації нирки так само добре, як і інші пацієнти. Сучасні рекомендації передбачають трансплантацію через три-шість місяців після встановлення термінальної стадії ниркової хвороби (ESRD), оскільки в цей час існує можливість відновлення.
Активність основного захворювання дуже часто нижча у пацієнтів з ШОЕ, з діалізом або без нього, що дозволяє зменшити терапію кортикостероїдами. Хоча і рідко, у пацієнтів з трансплантацією було описано кілька випадків рецидивів НЛ, які оцінюються у 2% пацієнтів. 42 Втрата трансплантатів при повторному розвитку НЛ становить менше 5% від загальної кількості невдалих трансплантатів. 43
На закінчення слід сказати, що НЛ є частим ускладненням ВКВ, яке необхідно відстежити та охарактеризувати гістологічним дослідженням. Цей підхід дозволить визначити прогноз пацієнта і, перш за все, призначити відповідне лікування, зокрема цитотоксичними речовинами, які стали ключовим каменем ведення пацієнтів з проліферативним гломерулонефритом. Навіть після ремісії все ще слід побоюватися рецидивів НЛ, і пацієнтів слід регулярно контролювати.