Співвідношення ризик-користь при антитромботичній терапії

Д-р Мінерва Мурару, д-р Адріана Гурген, д-р Анка Міхайлеску
Медична клініка Колтея

антитромботичній

"Антикоагульовані пацієнти живуть між Сцилою та Харибісом"
Крістіан Шеффер - ESC, Барселона 2006

Антитромботична терапія є важливою проблемою медичної практики, дефіцит або надлишок цієї терапії є загальними причинами захворюваності та смертності.
Артеріальна або венозна тромбоемболічна хвороба вимагає антитромботичного лікування, і її моніторинг часто утруднений. Баланс між тромбозом і кровотечею в цій ситуації залежить від багатьох факторів, таких як: вік, стать, ожиріння, наявність серцевої недостатності, порушення функції нирок або інші супутні захворювання. У людей похилого віку супутні захворювання вимагають прийому декількох препаратів, які перешкоджають лікуванню антитромботиками. У такого пацієнта ризик кровотечі дуже високий, якщо це пов'язано з кровотечею в анамнезі, повторною виразкою кровотечі, недавньою внутрішньочерепною хірургічною операцією, серйозною операцією або трансуретральною простатектомією.
Далі ми представимо основні класи антикоагулянтів, їх моніторинг, переваги та ризик їх прийому.

Нефракціоновані гепарини (HNF) та їх похідні - низькомолекулярні гепарини (HGMM) є антикоагулянтами першого вибору, коли необхідно отримати швидкий антикоагулянтний ефект завдяки дії відразу після внутрішньовенного введення.
Обидва вони корисні як для профілактики, так і для лікування артеріальних або венозних тромбоемболічних випадків, під час госпіталізації та поза лікарнею.
Загалом, керівні принципи профілактики та лікування стосуються особливо хірургічних пацієнтів та відділень інтенсивної терапії, у яких тромбоемболічний ризик дуже високий. Крім того, широке коло пацієнтів із порівнянним тромбоемболічним ризиком представлено пацієнтами у відділеннях внутрішньої медицини, неврології, онкології тощо із серйозними станами та високим рівнем іммобілізації. Ця категорія пацієнтів була переглянута з цієї точки зору і в тій же мірі включена до рекомендацій останніх рекомендацій.
Дві категорії гепаринів мають переваги та обмеження у застосуванні, пов’язані, в першу чергу, з їх фармакологічними властивостями та механізмами дії, але вони мають порівнянні ефекти як у профілактиці, так і при лікуванні1.

Все це вимагає частого моніторингу ефективності HNF шляхом вимірювання АЧТЧ, чутливого до інгібуючої дії гепарину на фактори IIa, Xa та IXa.
З іншого боку, ризик кровотечі для HNF збільшується із збільшенням дози, а також у поєднанні з іншими антитромботичними препаратами.

Фракціоновані гепарини
Низькомолекулярні гепарини (HGMM) є результатом хімічної або ферментативної деполімеризації нефракціонованого гепарину з утворенням фрагментів розміром приблизно 1/3 гепарину. Як і HNF, фракціоновані гепарини проявляють антикоагулянтну дію, активуючи антитромбін. Особливості, пов’язані з антикоагулянтним ефектом, та деякі переваги HGMM зумовлені фармакокінетикою та біологічними відмінностями, що відрізняють їх від нефракціонованого гепарину.
Через нижчу молекулярну масу HGMM мають знижену здатність інактивувати тромбін (не можуть одночасно зв’язуватися з АТ і тромбіном). Вони мають нижчу антифакторну активність IIa порівняно з антифакторною активністю Xa, а співвідношення активності antiXa/anti IIa є надунітарною, порівняно з 1 у HNF.
Знижене зв’язування HGMM з білками та клітинами плазми крові пояснює біологічно та клінічно сприятливі ефекти HGMM (табл. 1).

Таблиця 1. Ефекти HGMM
Біологічні ефекти Клінічні наслідки
співвідношення тромбіну знижене анти IIa/анти Ха
більш передбачуваний антикоагулянтний білок не потрібен для моніторингу антикоагулянтного ефекту
макрофаги переважно нирковий T1/2 довгий плазмовий нирковий кліренс
тромбоцити низька частота гепаринзалежних антитіл Низька частота тромбоцитопенії
остеобласти знижували активацію остеокластів, зменшували частоту остеопенії

Моніторинг терапії HGMM, як правило, не є необхідним, за винятком окремих клінічних ситуацій, таких як патологічне ожиріння та ниркова недостатність, хоча дослідження доз не проводились. Серед лабораторних тестів, запропонованих для корекції дози, оцінку рівня анти-Ха рекомендується проводити через 4 години після підшкірного введення скоригованої дози до маси тіла. Для прийому через 12 годин рекомендується консервативний терапевтичний інтервал 0,6-1 МО/мл, а для одноразового прийому протягом 24 годин між 1-2 МО/мл.
Для пацієнтів з нирковою недостатністю доцільно періодично оцінювати рівень анти-Ха, щоб уникнути накопичення токсичності.

Мета-аналіз 12 досліджень у 49 088 пацієнтів показав, що еноксапарин перевершує нефракціонований гепарин при лікуванні гострого коронарного синдрому. Незважаючи на те, що еноксапарин асоціювався з 4-кратними нефатальними кровотечами, користь від гострого інфаркту міокарда з підвищенням ST була явно вищою.
Ці результати були взяті з TIMI STUDY GROUP: ESSENCE, TIMI 11B, ENTIRE - TIMI 23, TIMI EXTRACT, A to Z2.
Під час лікування гепарином може виникнути страшне ускладнення - індукована гепарином тромбоцитопенія. Цей прояв зустрічається набагато частіше при лікуванні нефракціонованим гепарином і особливо при призначенні бичачої форми. Механізм цього основного ускладнення імунний, з появою антитіл проти гепаринового комплексу - тромбоцитарного фактора 4. Проявами є важка тромбоцитопенія та тромбоз, які можуть виникати на будь-якій судинній території. Тромботичні прояви можуть також виникати після нормалізації кількості тромбоцитів.
Тому під час лікування гепарином слід контролювати кількість тромбоцитів. Зменшення початкової кількості принаймні на 50% вимагає негайного припинення терапії гепарином та призначення прямих інгібіторів тромбіну3.

Таблиця 2. Ставлення до пацієнта з надтерапевтичним INR

Суператерапевтичний INR, 9, відсутність значної кровотечі Зупиняє ACO, вітамін K 5-10 мг перорально (+/- повторний вітамін K), відновлює ACO у дозі 9, відсутність значної кровотечі

Значна кровотеча, незалежно від INR

Кровотеча, що загрожує життю, зупиняє ACO, віт К 10 мг в/в повільно
+/ - PPC/conc cprx протромбіновий/conc F VII
+/ - повторити швидкий K через 12 годин

Зупиніть ACO, Vit K 10 мг iv повільно
+/ -PPC/конц. протромбіновий комплекс/
Ж VII Р
+/ - повторити віт.К о 12 годині

Зупиніть ACO
PPC/F VII R
Віт К 10 мг в/в повільно

Лікування АКО важко через вузький терапевтичний діапазон. Стабільний INR приносить терапевтичний максимум, однак його висока мінливість зменшує виживання через геморагічні або тромботичні ускладнення, які можуть виникнути. Кожна зміна INR пов'язана з цим ризиком. Самоконтроль INR - це метод, який дозволяє краще контролювати пероральну антикоагулянтну терапію. Він використовується в Бад-Берлебурзі, Німеччина, Хайке Сіхманном з 1986 р. Сьогодні він використовується в Англії, Данії, Нідерландах, Іспанії, Франції, Швейцарії, Італії та Бельгії. У Німеччині понад 100 000 пацієнтів використовують цей метод, і дослідження ESCAT: QOL-36 продемонструвало ефективність та перевагу самоконтролю при отриманні постійного INR у терапевтичних межах, що призводить до більшої безпеки та соціальної інтеграції пацієнта, що страждає від згортання крові. (H.Kortke ESC, 2006).

Антитромботичне лікування при новоутвореннях
Тромбоз глибоких вен є частиною паранеопластичних синдромів. Наявність рецидивів, розташування на незвичних територіях та відносна стійкість до АВК звертають увагу на ТГВ, припускаючи, що це може бути супутнім проявом раку.
Існують численні патофізіологічні зміни, що призводять до стану прокоагулянта, як за рахунок активації коагуляції, так і пригнічення фібринолізу: активація факторів V, VII, IX, XI, фібриногену, наявність тромбоцитозу, зниження білка C, S, AT III, посилений синтез активатори плазміногену.
З терапевтичної точки зору, HGMM є кращим серед антикоагулянтів, які є більш зручними, ніж нефракціонований гепарин як спосіб введення та АВК, який є більш ефективним. Крім того, є дані про зниження смертності у пацієнтів з новоутвореннями та ТГВ, які отримували HGMM. Отже, 7-ма конференція ACCP з антитромботичного та тромболітичного лікування рекомендує застосовувати HGMM принаймні протягом перших 3-6 місяців лікування.

Незважаючи на прогрес щодо механізму пошкодження судин, появу нових молекул, що використовуються в антитромботичній терапії, перед кожним пацієнтом, який потребує цієї терапії, слід ретельно оцінити співвідношення ризик/користь, і рішення належить лікарю, залежно від досвіду та розуміння. клінічний.
Селім Юсуф сказав у 2006 році на Європейському конгресі кардіологів: "Однак клініцист повинен винести остаточне судження щодо правильності будь-якого курсу лікування з урахуванням індивідуальних ситуацій пацієнта".