Стареча деменція (старечість)

Деменція він характеризується поступовим когнітивним спадом із погіршенням соціальних та професійних навичок.

Найвідомішим нейродегенеративним станом, який викликає деменцію та вражає людей середнього та похилого віку, є хвороба Альцгеймера.

Це умова дегенеративні, невиліковні та термінальні. Кожен четвертий чоловік, приблизно 85, страждає на деменцію.

Понад 35 мільйонів людей у всьому світі страждають на деменцію. Поширеність подвоюється кожні 20 років.

Хворобу Альцгеймера слід диференціювати від інших причин деменції: судинна деменція, деменція тіла Леві, деменція Паркінсона, лобно-скронева деменція та оборотна деменція. Хвороба Альцгеймера спричинена генетичними факторами, факторами навколишнього середовища та способу життя, а гістопатологічним знаком є β-амілоїд, білок, який зберігається у вигляді старечих бляшок, а внутрішньоклітинні відкладення складаються з вашого білка, який зберігається в мікротрубочках. у вигляді агломерацій нейрофібрил.

Вперше хвороба Альцгеймера була діагностована в 1907 році Алоїсом Альцгеймером, 51-річною жінкою з швидкими порушеннями пам’яті та психічними розладами. Клінічні та невропатологічні дослідження виявили старечі бляшки та агломерації нейрофібрил та встановили, що вони лежать в основі процесу нейродегенерації. β-амілоїд є результатом процесу протеолізу, що здійснюється β-секретазою, яка діє на попередник АРР і генерує продукт sAβPP, в якому міститься β-амілоїд.

Діагностика хвороби Альцгеймера базується не тільки на втраті пам’яті та порушенні хоча б одного когнітивного процесу, але також на погіршенні глобальних функцій, здатності здійснювати звичайну щоденну діяльність та погіршенні соціальних контактів та навичок. Також для діагностики важливо виділити старечі бляшки.

Клінічна картина хвороби Альцгеймера варіюється залежно від ураженої області мозку. Стан було розділено на дві клінічні фази залежно від віку початку: пресенільна деменція зустрічається у осіб віком 65 років, вік після якої стан значно збільшується.

Ранні форми деменції становлять 5% випадків, мають генетичну схильність, пов'язану з аутосомно-домінантними мутаціями одного з трьох генів: гена білка-попередника амілоїду (APP), гена пресенинила 1 (PS) або пресенинила 2. ранні сімейні форми були висвітлені в тілі Леві.

Епідеміологія

Дослідження поширеності хвороби Альцгеймера в Європі повідомили, що 4,4% людей старше 65 років страждають на це захворювання. Для людей старше 70 років цей показник становить 9,7%. Загальна поширеність хвороби Альцгеймера серед людей старше 60 років становить 3,9%. У розвинених країнах у 1 із 10 осіб старше 65 років розвивається деменція, а у віці старше 85 років третина хворіє на хворобу Альцгеймера.

Дослідження показують, що люди старше 65 років мають захворюваність від 15 до 1000 людей на рік. У проспективному шведському дослідженні, проведеному протягом трирічного періоду, яке включало 987 осіб у віці 75-79 років, було визначено рівень слабоумства у жінок 19,6 та 12,4 на 1000 осіб на рік. відповідно чоловіки. У понад 90 років рівень слабоумства у жінок становить 86,7 на 1000 осіб та у чоловіків 15,0 на 1000 людей.

Фактори ризику

На основі епідеміологічних досліджень, нейровізуалізації та гістопатологічних досліджень було запропоновано три теорії розвитку хвороби Альцгеймера:

генетика
судинні
психосоціальна

Генетична теорія

Судинна теорія

Такі фактори, що впливають на судини, такі як куріння, ожиріння, підвищений загальний рівень холестерину в сироватці крові, а також високий кров'яний тиск, діабет та безсимптомний інсульт пов'язані з підвищеним ризиком розвитку деменції.

Куріння
Кілька досліджень показали, що у курців вищий ризик розвитку хвороби Альцгеймера, ніж у некурящих, оскільки відомий процес стимулювання тютюном судинної обструкції.

алкоголь у великих кількостях викликає деменцію. У гончарів середнього віку, які також є носіями води Е4, втричі частіше розвивається деменція. Алкоголь негативно впливає на мозок, наприклад, церебральна атрофія та зменшення об’єму мозку. Навіть помірні кількості алкоголю мають несприятливі наслідки.

Гіпертонія Неконтрольований вік у людей середнього віку згодом асоціюється з підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. Результати досліджень виявили захисний ефект антигіпертензивної терапії проти розвитку хвороби Альцгеймера та деменції. Захисна дія антигіпертензивних засобів залежить від тривалості терапії та віку пацієнта. Найвищий захисний ефект був виявлений у людей віком до 75 років та у осіб з тривалим лікуванням. Антигіпертензивне лікування має захисну дію проти деменції, уповільнюючи процес атеросклерозу, зменшуючи кількість атеросклеротичних уражень і покращуючи мозкову перфузію.

гіперхолестеринемія
Загальний рівень холестерину в сироватці крові, підвищений у середньому віці, є фактором ризику розвитку хвороби Альцгеймера в літньому віці. Дослідження показують, що вживання статинів (препаратів, що знижують рівень холестерину в сироватці крові) знижує поширеність хвороби Альцгеймера. Статини можуть зменшити вироблення бета-амілоїду та мати більш сприятливий вплив на нервову систему, допомагаючи зменшити ризик розвитку хвороби Альцгеймера.

Харчові фактори
Кілька досліджень показали зниження ризику хвороби Альцгеймера при підвищеному споживанні антиоксидантів, таких як вітаміни С і Е, за допомогою дієти або дієтичних добавок. Дієта з високим вмістом насичених жирів та холестерину збільшує ризик хвороби Альцгеймера, тоді як дієта на основі ненасичених жирних кислот та риби має захисну дію проти деменції.

Цукровий діабет
Це має подвійне значення як для судинної, так і для нейродегенеративної деменції. Початок діабету в середньому віці і тривалий час сприяє появі хвороби Альцгеймера. У той же час передіабетні стани, переддіабет та порушення толерантності до глюкози пов'язані з підвищеним ризиком розвитку деменції у людей похилого віку. Цей детермінізм можна пояснити супутніми захворюваннями, спричиненими діабетом, такими як гіпертонія та дисліпідемія.

Серцево-судинні та цереброваскулярні захворювання
Помічено, що у людей з інфарктом міокарда та ішемічним інсультом частіше розвивається деменція. Люди з найвищим ризиком деменції - це люди із захворюваннями периферичних артерій, що свідчить про те, що великий периферичний атеросклероз є фактором ризику розвитку хвороби Альцгеймера. Гістопатологічні дослідження показали, що цереброваскулярні ураження, атеросклероз та нейродегенеративні зміни співіснують у головному мозку, що відповідає за синдром деменції.

Психосоціальна теорія

Погана освіта, схоже, збільшує ризик розвитку деменції. Відсутність участі у соціальній діяльності призводить до зниження когнітивних функцій та деменції. Ризик деменції вищий у людей похилого віку, які пережили замкнуте життя. На відміну від активних людей ризик розвитку деменції нижчий.
Регулярні фізичні навантаження є захисним фактором проти деменції. Будь-який вид фізичної активності, звичайних занять або занять спортом знижує ризик деменції та запобігає когнітивним порушенням.
Будь-який вид інтелектуальної діяльності, починаючи від читання і закінчуючи соціальною та культурною діяльністю, ткацтвом, садівництвом, танцями, грою на інструменті, переглядом телевізійних програм має захисний ефект від деменції. Шведське дослідження показало, що складна діяльність знижує ризик розвитку деменції. Дослідження нейровізуалізації показало, що складна розумова діяльність протягом життя зменшує атрофію гіпокампа (область мозку, відповідальна за пам’ять).

Постішемічна деменція

Травма та нейрозапалення при хворобі Альцгеймера

нейрозапалення
Посттравматична травма мозку відбувається активацією мікроглії, що сприяє підвищенню рівня інтерлейкіну-10 та TGF-β, які є протизапальними цитокінами, вони забезпечують нервовий захист та регенерацію. Мікроглі мають фагоцитарні властивості, видаляючи β-амілоїдні бляшки. Після травми мікроглія зберігається місяцями, навіть роками, викликаючи хронічне запалення. Хронічне запалення мозку привертає прозапальні цитокіни, такі як Il-1β, TNF-α та Il-6 та хемокіни. Прозапальний статус викликається після травми, оскільки виникає окислювальний стрес та гіпоксія, які стимулюють мікроглію та астроцити до вивільнення Il-1β, TNF-α, інтерферону-γ, IL-6. Ці прозапальні цитокіни стимулюють γ-секретазу, яка підвищує рівень бета-амілоїду, посилюючи хворобу Альцгеймера.

Окислювальний стрес та хвороба Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера на доклінічній стадії

Фізіологічне старіння мозку та деменція пов’язані з втратою нейронів та накопиченням бета-амілоїду та нейрофібрил, проте ступінь та розподіл уражень неоднакові в обох ситуаціях. У людей, які не страждають, відкладення з’являються особливо в гіпокампі, а при деменції вони виявляються дифузними в скроневій неокортексі. Крім того, хвороба Альцгеймера спричиняє величезну втрату пірамідних нейронів в гіпокампі. Описано три стадії хвороби Альцгеймера: доклінічну, продромальну та деменцію.
Доклінічними біомаркерами хвороби Альцгеймера є бета-амілоїд42 та ваш білок спинномозкової рідини. Збільшення співвідношення: бета-амілоїд42 та р-тау: бета-амілоїд42 - прогностичний фактор перетворення нормальної когнітивної функції у деменцію.
Зниження об’єму медіальної скроневої частки та розширення шлуночків також було описано у людей із ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. Також спостерігалося зменшення сірої речовини в тім'яній частці, атрофія префронтальної кори.

Діагностичний

Гістопатологічний діагноз

Точний діагноз при хворобі Альцгеймера - гістопатологічний. Мікроскопічне дослідження фрагментів кіркових зрізів показує загибель нейронів, спричинену позаклітинними амілоїдними бляшками та нейрофібрилярними клубками, складеними з вашого гіперфосфорильованого білка. Втрата нейронів спричиняє вакуолізацію сірої речовини та астрогліоз, що може бути механізмом відновлення втрачених нервових шляхів.

Діагностика зображень

ПЕТ-сканування (позитронно-емісійна томографія) виявляє гіпоперфузію або гіпометаболізм центральної нервової системи. Це ефективний метод для проведення диференціального діагнозу між хворобою Альцгеймера та лобно-скроневою судинною деменцією. 18-PET фтордезоксиглюкоза підкреслює зміни в метаболізмі, такі як гіпометаболізм або зниження передачі сигналу від хвороби Альцгеймера.
ВВП (сполука В Пітсбурга) є агентом, який має спорідненість до амілоїду, зв’язуючись з амілоїдними відкладеннями в мозку. Близько 10% -20% людей похилого віку старше 65 років мають позитивний ВВП, його значення зростає до понад 50% для людей похилого віку старше 80 років.
МРТ (ядерно-магнітний резонанс) показує атрофію гіпокампа та зменшений глобальний об’єм мозку, зміни, пов’язані з прогресуванням захворювання та клінічними проявами. У той же час про атрофію кірки може свідчити комп’ютерна томографія (КТ).

Молекулярна діагностика

Наявність продуктів, що утворюються з амілоїду, і рівень білка тау і р-тау визначається із спинномозкової рідини. У спинномозковій рідині хворих на хворобу Альцгеймера виявлені амілоїд бета та високі концентрації тау та Р-тау. Існування трьох факторів дає кращу точність діагнозу, ніж кожен, взятий окремо.

Терапія при хворобі Альцгеймера

Антиоксиданти

Холінергічна та глутаматергічна терапія

Активація холінергічних рецепторів призводить до поліпшення уваги до інших когнітивних процесів, а зміна холінергічної передачі пов'язана з порушеннями когнітивних процесів, як це відбувається при хворобі Альцгеймера. Глутамат - головний збудливий нейромедіатор центральної нервової системи, який бере участь у всіх когнітивних процесах.
Комбінована терапія передбачає прийом препарату з дією на холінергічні рецептори (донезепіл, галантамін, ривастигмін) та глутаматергіки (мемантин). Рандомізовані дослідження фази III показали, що мемантин у поєднанні з холінергічними препаратами ефективний у пацієнтів із середньою та середньою ступенем захворювання. Кілька досліджень показали перевагу комбінованої терапії над монотерапією в когнітивних, поведінкових процесах та у глобальному статусі пацієнтів із середньою та важкою хворобою Альцгеймера.
Комбінована терапія уповільнює прогресування захворювання та запобігає агресивній поведінці та збудженню.

Інгібітори Γ-секретази та модулятори хвороби Альцгеймера

Секретарі Γ та β беруть участь у виробництві бета-амілоїду із хвороби Альцгеймера із білка-попередника бета-амілоїду. Модулятори перетворюють білок-попередник бета-амілоїду в коротші, менш шкідливі пептиди або інгібують протеоліз білка-амілоїду.
Профілактика хвороби Альцгеймера заснована на зменшенні бета-амілоїду в мозку. Терапія спрямована на уповільнення прогресування захворювання, якщо його вводять до або безпосередньо після перших ознак порушених когнітивних процесів.
Інгібітори Γ-секретази включають пептид кальпаїну та інгібітори протеасоми. Γ-секретаза також може інгібуватися аналогами дифторалкоголю.

Препарати, що модифікують захворювання

Препарати, що модифікують хворобу - це засоби, що уповільнюють прогресування структурних пошкоджень. Вони зменшують вироблення бета-амілоїду, запобігають агрегації молекул бета-амілоїду, забезпечують кліренс бета-амілоїду. Жоден з цих препаратів не продемонстрував своєї ефективності у дослідженнях фази III.
Серед препаратів, що зменшують продукцію бета-амілоїду, є тіазолідиндіони, розиглітазон та піоглітазон, які є пригнічувачами експресії бета-секретази. Це зменшує вироблення бета-амілоїду в мозку без будь-якої токсичності через період більше семи місяців.

Препарати, що перешкоджають агрегації бета-амілоїдів

Агрегація бета-амілоїдних мономерів в олігомери викликає перші нейротоксичні прояви. Траміпрострат - це глікозаміноглікан, який приєднується до бета-амілоїдних мономерів та запобігає утворенню олігомерів. Однак траміпрострат не дає значних поліпшень.
Агрегації бета-амілоїдних бляшок та їх стабілізації сприяють цинк та мідь. Хелати можуть бути ефективними при розчиненні відкладень амілоїду бета.

Препарати, що сприяють очищенню
Імунотерапія вважається одним з найбільш перспективних терапевтичних засобів при хворобі Альцгеймера, оскільки вона може впливати на вироблення, агрегацію та зберігання бета-амілоїду. Активна імунізація вакцинацією передбачає утворення антитіл проти бета-амілоїду, а пасивна імунотерапія передбачає введення антитіл з екзогенного джерела. Введення внутрішньовенних імуноглобулінів починається з того, що вони стабілізують когнітивні функції у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Попередні результати, про які нещодавно повідомлялося, показують, що пацієнти з легкими формами деменції залишаються клінічно стабільними протягом трьох років.

Бапінеузумаб та соланезумаб є анти-бета-амілоїдними антитілами. Зменшення фібрилярного амілоїду спостерігали через 18 місяців після лікування, але не спостерігали впливу на когнітивні функції. Після введення соланезумабу переваги спостерігались лише при легких формах хвороби Альцгеймера.

Харчові добавки
Кілька дієтичних добавок ефективні для лікування хвороби Альцгеймера, такі як поліненасичені жирні кислоти омега-3, кофеїн, каррі. Кількість 5-6 чашок кави на день, зелений чай, червоне вино пригнічують амілоїдоз і бета-амілоїд.