Статини та побічні ефекти м’язів - Swiss Medical Review
резюме
Статини ефективні при лікуванні високого рівня холестерину для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань. Хоча більшість побічних ефектів статинів є слабкими та минущими, м’язові симптоми є відносно частими (5-10% пацієнтів), але рідко важкими (міозит, рабдоміоліз). У разі виникнення міопатії тяжкість проявів та дозування КК (креатинкінази) визначають, чи слід зупиняти прийом статину. Також пропонуються альтернативні стратегії. У цій статті подано декілька ідей щодо управління цими скаргами, що є проблемою в клінічній практиці.
Вступ
У цій статті подано кілька ідей щодо управління цими скаргами, що може стати проблемою в клінічній практиці. Наша мета - зробити підсумок проблем з м’язами, що виникають у пацієнтів із статинами на щоденній практиці.
Визначення
Клінічний спектр ураження скелетних м'язів, пов'язаний зі статинами, широкий. Не існує реального консенсусу щодо їх визначення. Загалом, термін міопатія використовується для позначення всіх проблем з м’язами. Різні запропоновані визначення наведені в таблиці 1. Їх вираження варіюються від міалгії без підвищення рівня КК (креатинкінази) до рабдоміолізу, який може вимагати госпіталізації або навіть призвести до смерті.
Визначення міопатій, вторинних до терапії статинами
Частота
У рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях частота виникнення статиноміопатії коливається від 1,5% до 5%. 2 Однак важко порівняти ці цифри з клінічною реальністю через неточні визначення цих ускладнень. Крім того, слід зазначити систематичне виключення з клінічних випробувань людей з міопатіями в анамнезі на статини, з лабораторними відхиленнями та часто із несерцевими супутніми захворюваннями. Спостереження за побічними ефектами Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) виявило низький рівень міопатій, пов'язаних зі статинами. З 2002 по 2004 рр. Їх частота становила 0,74, 0,57 та 3,56 на мільйон рецептів відповідно. 3 Однак спостережні дослідження вказують на частоту розвитку міалгії серед статинів від 5 до 10%. 4,5 Дослідження, проведене понад 30000 пацієнтів, повідомило про 5,8% та 6,7% міалгії на статинах у пацієнтів з діабетом та без діабету. 5
Фактори ризику
Американські кардіологічні асоціації (ACC, Американський коледж кардіологів) та Американські асоціації серця, легенів та крові (AHA, Американська кардіологічна асоціація; NHLBI, Національний інститут серця, легенів та крові) повідомляють про підвищений ризик розвитку міопатії на статинах у пацієнтів, які вже є прийом декількох процедур, таких як циклоспорин, гемфіброзил, еритроміцин або нікотинова кислота, або таких, що мають супутні захворювання, особливо при нирковій, печінковій або гепатобіліарній недостатності. Препарати, здатні пригнічувати метаболізм статинів та їх транспорт жовчі, збільшують ризик розвитку міопатії. Нещодавно було описано генетичний поліморфізм, що впливає на транспортер жовчі OATPB1, що збільшує ризик. 6
Таким чином, найближчим часом може з'явитися прогнозний індекс статинової токсичності, що поєднує дані генетичного тестування та комедикації. У таблиці 2 узагальнено різні фактори ризику, пов’язані з самим пацієнтом, та ті, що пов’язані із супутнім лікуванням.
Міопатії, вторинні після лікування статинами: фактори ризику
Оскільки рецепти статинів є частими, а захворювання м’язів - рідкісними, лікування статинами також може бути пусковим механізмом для декомпенсації невизнаної до цього часу міопатії, набутої (ендокринної, запальної) чи генетично обумовленої. Тому представляється корисним призначити консультацію фахівця з неврології на початок явної міалгії або стійкого дефіциту м’язів після припинення прийому статину. 7.8
Гістологія
Біопсія м’язів може бути ненормальною, навіть незважаючи на те, що ХК в межах норми. Гістологічні відхилення зазвичай спостерігаються у пацієнтів, які отримують високі дози статинів. 9 Аномалії неспецифічні і включають некроз ізольованих м’язових волокон, моноцитарні інфільтрації з міофагією та ознаки регенерації клітковини. 10,11 За допомогою мікроскопії також можна спостерігати ранні пошкодження мітохондрій, також повідомляється про дисфункцію мітохондрій 12. 13 Ця дисфункція може бути початковою подією у розвитку міопатій під час прийому статинів. 9
Пропозиції щодо підтримки (рисунок 1)
Якщо у пацієнта зі статинами є міалгія або м’язова слабкість, спершу слід переглянути оцінку цього лікування. Прийняття м’язових симптомів і переносимість пацієнтом різняться залежно від показань до лікування, як це показано наведеними вище даними про прихильність. Здається важливим деталізувати прояви та визначити фактори ризику. Історія хвороби та фізичний огляд допоможуть подумати про інші причини, включаючи міопатію іншого походження. Аналіз крові визначить рівень ЦК, а також ТТГ. Пам’ятатимемо, що рівень КК у сироватці крові тісно пов’язаний з м’язовою масою, і що він підвищується після м’язового перенапруження чи травми, отже, користь від повторення дозування у разі ненормальних значень. Перед високим рівнем CK (> в 10 разів більшим за норму) оцінку необхідно доповнити тестами функції нирок (креатинін, осад сечі) та печінки.
AHA/NHLBI рекомендує проводити тестування на CK перед початком терапії статинами, коли NLA не вважає цю дію необхідною. Компромісом було б вимірювати КК у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку міопатії, таких як ті, хто приймає інші методи лікування, які можуть впливати на статини, або тих, хто страждає на порушення функції печінки або нирок, і, звичайно, запитати про наявність скарг на м’язи в стані спокою або під час фізичного навантаження.
Якщо симптоми терпимі, а КК не збільшуються (проста міалгія), статини можна продовжувати в міру переносимості, іноді намагаючись зменшити дозування. Якщо CK збільшуються до норми менше ніж у 10 разів (підозра на міозит), ми пропонуємо зменшити дозування, відстежувати розвиток симптомів та планувати нову дозу CK та холестерину через один-два тижні, як рекомендує AHA/NHLBI, поки симптоми не стабілізуються. Якщо вони не терпимі, статини будуть припинені.
Для симптоматичного підвищення рівня КК, що перевищує норму в 10 разів (із підозрою на рабдоміоліз), ми рекомендуємо припинити прийом статину. Потім новий статин можна вводити в консервативних дозах з моніторингом CK та холестерину. Дійсно, близько 40% пацієнтів добре перенесуть новий статин без проблем з м’язами. 14
Інші варіанти непереносимості можливі, але їх оцінювали в менших, переважно нерандомізованих дослідженнях (Таблиця 3).
Диференціальна діагностика міопатій та підвищення рівня КК (креатинкінази), не пов'язаних із терапією статинами
Зміна статинів або зменшення дози
Деякі дослідження припускають, що ліпофільні статини (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) можуть міопатії виробляти легше, ніж гідрофільні статини (правастатин, розувастатин, флувастатин), через те, що вони легше потрапляють у м'язи, або тому, що їх елімінація залежить від особливо печінкових цитохромів (CYP3A4/5 ), що підлягає генетичним взаємодіям або варіаціям, як показує мета-аналіз. 15,16 Однак зазначимо, що цей мета-аналіз врахував лише дев'ять досліджень, і що лише правастатин був включений в якості ліпофільного статину. Тому може бути, що це спостереження зумовлене випадковістю.
Здається, флувастатин викликає меншу кількість м’язових симптомів (дослідження PRIMO) 4 та смертельний рабдоміоліз. У рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 17 протягом 12 тижнів оцінювали ефективність та безпеку застосування флувастатину у дозі 80 мг/добу, езетимібу (10 мг/добу) та комбінації цих двох речовин у 199 пацієнтів із міопатіями під час лікування інший статин. Результати (табл. 4) показують хорошу переносимість та ефективність застосування флувастатину окремо або в комбінації з езетимібом у пацієнтів, які страждали міопатією під час прийому статинів.
Дослідження, що оцінювали стратегії непереносимості статинів
Більш потужний розувастатин знижує рівень холестерину приблизно в половині доз аторвастатину. Він метаболізується переважно CYP2C9, а не CYP3A4/5, що призводить до різного спектру лікарських взаємодій. Проспективне відкрите дослідження у 61 пацієнта з непереносимістю статинів показало зниження рівня холестерину ЛПНЩ на 18% та 24% відповідно під 5 мг та 10 мг розувастатину; лише один пацієнт припинив дослідження з приводу міалгії, і не спостерігалося збільшення рівня КК. Низькі дози розувастатину, отже, можуть бути альтернативою для пацієнтів з непереносимістю статинів в анамнезі.
Чергувати прийом статину
Інша стратегія - приймати статини по черзі через день. Це розумно, враховуючи тривалий період напіввиведення аторвастатину (15 год) та розувастатину (20 год). Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження 18 із 35 пацієнтів показало зниження рівня ЛПНЩ-холестерину на 38% у пацієнтів, які приймали 10 мг аторвастатину на добу, та на 35% у пацієнтів, які приймали 10 мг через день. Міопатія не повідомляється. Проте немає спеціальних досліджень у пацієнтів з м’язовими симптомами щодо аторвастатину.
Ретроспективне дослідження 51 пацієнта 19, які приймали від 5 до 10 мг розувастатину через день (5,6 мг/добу протягом 4,6 місяців в середньому), показує середнє зниження рівня холестерину ЛПНЩ на 35%. Однак у 20% пацієнтів рецидив міопатії спостерігався. Інші дослідження в малих групах також повідомляють про ефективність розувастатину при альтернативному введенні у пацієнтів, які не переносять іншого статину. 20,21 Однак слід зазначити, що довгострокова ефективність цієї стратегії щодо запобігання серцево-судинним подіям не була ретельно підтверджена, оскільки всі великі рандомізовані дослідження тестували щоденне використання статинів.
Езетиміб або смоли, що зв’язують жовчну сіль
Езетиміб знижує рівень холестерину ЛПНЩ, зменшуючи його всмоктування з кишечника, інгібуючи транспортер NPC1L1. Смоли, що зв’язують жовчну сіль, зв’язуються з жовчю і тим самим переривають їх ентерогепатичний цикл у кінцевій клубовій кишці, зменшуючи всмоктування холестерину.
Доказів зниження серцево-судинного ризику для езетимібу все ще бракує, але може бути корисним поєднання езетимібу з низькими дозами статинів у пацієнтів із міопатією на статинах, які не досягли цільових значень ЛПНЩ.
Це показує дослідження Stein et al. 17, а також ретроспективне дослідження 22 протягом трьох місяців, що оцінювало ефекти езетимібу у 25 пацієнтів із непереносимістю статинів та у десяти пацієнтів із непереносимістю статину у високих дозах. Спостережуване зниження ЛПНЩ становило 26% та 20% відповідно. Що стосується м’язових симптомів, жоден пацієнт не повинен був припинити дослідження з цієї причини в першій групі, тоді як 17% залишили дослідження в другій. У дослідженні Stein частота припинення лікування міопатії становила 4% у групі, яка отримувала флувастатин, 8% у групі езетимібу та 3% у групі, яка отримувала флувастатин та езетиміб.
Ретроспективне дослідження 23 із 16 пацієнтів з діабетом або метаболічним синдромом, які отримували езетиміб та колесевелам (смола, що зв’язує жовчні солі), показало зниження рівня холестерину ЛПНЩ на 42%. Про міалгію та припинення дослідження не згадувалось, і половина пацієнтів з високим ризиком досягла цільових значень холестерину ЛПНЩ.
Коензим Q10
Один із механізмів, що застосовується для пояснення виникнення міопатій на статинах, включає дефіцит коферменту Q10, похідного убихинона, який бере участь у функціях мітохондрій, синтез і транспорт яких порушується цими препаратами, що свідчить про інтерес замісної терапії. Два рандомізованих дослідження оцінювали добавки коензиму Q10. Тридцять дві людини, які отримували статини, були рандомізовані у дві підгрупи - або кофермент Q10 (100 мг/добу), або вітамін Е (400 МО/день). Через 30 днів тяжкість міалгії зменшилась на 40% лише у групі коензиму Q10.
З іншого боку, інше рандомізоване дослідження, проведене на 44 пацієнтах з добавкою коензиму Q10 (200 мг/добу) проти плацебо та симвастатину (10 мг/дозу, доза подвоювалася кожні чотири тижні до максимум 40 мг/добу), n 'не показав значної різниці між двома групами щодо міалгії, виміряної за допомогою візуальної аналогової шкали.
Тому доповнення коензиму Q10 досі не доведено для запобігання або корекції міопатій на статинах, тому їх не можна рекомендувати систематично. Однак це доповнення можна розглядати як терапевтичне випробування у складних випадках.
Біль у м’язах при лікуванні статинами, ефект ноцебо ?
Висновок
Зі все більш низькими цільовими значеннями ЛПНЩ використання статинів, у тому числі у високих дозах, зростає і може призвести до збільшення частоти розвитку міопатій. Виявлення пацієнтів із групи ризику, з одного боку, та стратегія лікування міопатій, з іншого боку, є важливими елементами успіху терапії статинами, включаючи прихильність пацієнтів. Якщо лікування іноді потрібно поставити під сумнів, наприклад, для первинної профілактики у пацієнтів із низьким серцево-судинним ризиком, існують альтернативні стратегії у разі міопатії, коли показання до статину є важливим: зміна статинів (флувастатину або розувастатину на низькі дози), альтернативні денне лікування або інші методи лікування (езетиміб, смоли, що зв’язують жовчні солі). Що стосується добавок коензиму Q10, це не рекомендується, особливо враховуючи високу ціну молекули за відсутності наукових доказів. Також часто доводиться поспішати з пацієнтом, щоб пояснити контекст та можливості непереносимості статинів, якщо це необхідно за допомогою консультації фахівця.
Практичні наслідки
> Ризик м'язових скарг на статини зростає у пацієнтів, які приймають певні препарати, що взаємодіють із статинами, або страждають супутніми захворюваннями (ниркова або печінкова недостатність)
> У разі м'язових симптомів під час прийому статинів анамнез та фізичний огляд допомагають виключити міопатію іншого походження. Рекомендується дозування CK (креатинкінази), а також дози ТТГ
> Якщо симптоми терпимі і КК нормальні (або дещо підвищені), статину можна продовжувати, намагаючись зменшити дозу
> Існують альтернативні стратегії: зміна статину (флувастатин або розувастатин у низьких дозах), альтернативне лікування статином через день або інші види лікування (езетиміб, смоли), хоча довгострокова ефективність цих альтернатив часто не демонструється
> Перш ніж розглядати ці альтернативи, ви повинні дати собі час врахувати скарги пацієнта та обговорити з ним причини непереносимості статинів, якщо це необхідно за допомогою консультації фахівця
Бібліографія
Анотація
Статини ефективні при лікуванні гіперхолестеринемії для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань. Хоча більшість побічних ефектів статинів є легкими та тимчасовими, м’язові симптоми є відносно поширеними (5–10% пацієнтів), але рідко серйозними (міозит, рабдоміоліз). У випадках міопатії тяжкість симптомів та визначення КК (креатинкінази) визначають, чи необхідне припинення прийому статину. Також пропонуються альтернативні стратегії. У цій статті розглядаються пропозиції щодо управління цими скаргами, які є проблемою в клінічній практиці.