Судинорозширювальні препарати

Судинорозширювальні препарати включають багато класів препаратів, основною чи вторинною дією яких є розслаблення гладкої мускулатури всередині судин, збільшення діаметра та зменшення напруги в їх стінках. Цей ефект може бути досягнутий строго на рівні артерій або вен (селективні судинорозширювальні засоби), або, як це найчастіше, розширення проводиться на обох типах судин.

судинорозширювальних засобів

Судинорозширювальні препарати корисні при лікуванні серцево-судинних захворювань, таких як високий кров'яний тиск, стенокардія або серцева недостатність. Існує багато препаратів, які, крім судинорозширювального ефекту, мають і інші позитивні ефекти на серце (зменшують ризик аритмії, зменшують пологи чи збільшують силу серцевого м’яза). У той же час захворювання периферичних судин, такі як синдром Рейно або захворювання периферичних артерій, можна лікувати вазодилататорами.

Серед найбільш часто використовуваних судинорозширювальних препаратів є: гідралазин, ніфедипін, каптоприл, еналаприл, нітрогліцерин, пентоксифілін, міноксидил.
Побічними ефектами прийому судинорозширювального засобу можуть бути: запаморочення, втрата свідомості, особливо при вставанні (через гіпотонію), біль у грудях, серцебиття, нудота, блювота, головний біль, сухий кашель, закладеність носа. [1, 2]

Класифікація

Після терапевтична мішень, Судинорозширювальні препарати можна класифікувати на:

  • • Венозні вазодилататори: нітрати (ізосорбід динітрат, нітрогліцерин, нітропрусид натрію)
  • • Артеріальні судинорозширювальні засоби: гідралазин
  • • Змішані судинорозширювальні засоби

Оскільки більшість судинорозширювальних засобів діють як в артеріях, так і в венах, класифікація заснована на фармацевтичний клас до якого вони належать і механізм дії. У цьому сенсі вазодилататорами можуть бути:

  • • Прямі судинорозширювальні засоби: гідралазин
  • • Активні речовини на альфа-адренорецепторах: празозин, фентоламін; клонідин, альфа-метилдопа
  • • Агоністи бета-адренергічних рецепторів: добутамін, ізопротеренол
  • • Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту: каптоприл, еналаприл, лізиноприл
  • • Блокатори рецепторів ангіотензину: кандесартан, терлмісартан, валсартан
  • • Інгібітори реніну: аліскірен
  • • Похідні нітратів: нітрогліцерин, ізосорбід динітрат і мононітрат, нітропрозат натрію
  • • Блокатори кальцієвих каналів: ніфедипін, амлодипін, дилтіазем
  • • Антагоністи рецепторів ендотеліну: бозентан
  • • Інгібітори фосфодіестерази: мілрінон, цилостазол, силденафіл
  • • Стимулятори калієвих каналів: міноксидил [1]

Механізм дії судинорозширювальних препаратів

Ефекти вазодилататорів при серцево-судинних захворюваннях досягаються за допомогою таких механізмів:

Артеріальні судинорозширювальні засоби

Зменшити опір серця артеріям, зменшуючи постнавантаження лівого шлуночка; тому вони корисні при лікуванні серцевої недостатності. Таким чином, потреба серця в кисні зменшується, а деякі мають спазмолітичну дію на коронарні артерії, корисно при лікуванні стенокардії. Зменшення після вагітності стимулює силу скорочення серця і збільшує ритм. Збільшення частоти серцевих скорочень та інотропізму також досягається за допомогою рефлекторного механізму завдяки артеріальним барорецепторам, які компенсують зниження артеріального тиску. Одночасно зниження артеріального тиску збільшує об’єм венозної крові, що призводить до незначного підвищення тиску в правому передсерді.

Судинорозширювальні засоби з впливом на вени

Вони зменшують парієтальний натяг цих ємностей. Як наслідок, серцеве навантаження нижча, а потреба/споживання кисню на цьому рівні покращується. Цей ефект рекомендується застосовувати при стенокардії. У той же час зниження гідростатичного тиску в цих судинах зменшить проходження рідини з судини в інтерстиціальний простір, допомагаючи боротися з набряками від серцевої недостатності. Венодилатація також знижує тиск у венозній системі, що стимулює частоту та скорочувальну здатність серця за допомогою рефлекторного механізму.

Кожен клас препаратів з судинорозширювальним ефектом має свій механізм дії.

Прямі судинорозширювальні засоби:

Гідралазин є єдиним представником цього класу судинорозширювальних препаратів, і механізм його дії не з’ясований до кінця. Вибірковий ефект артеріо-розширювача, мабуть, досягається тим, що ця сполука відкриває калієві канали всередині гладкої артеріальної мускулатури та стимулює вивільнення кальцію через фосфатидилінозитол. Більше того, гідралазин також збільшує вироблення оксиду азоту на цьому рівні.

Активні речовини на альфа-адренорецепторах:

Рецептори альфа-1 є частиною адренергічної системи і розташовані постсинаптично, а їх активація викликає мідріаз, скорочення на гладких м’язах судин та сечостатевих шляхах. Їх блокування призведе до розширення судин, антагоністи корисні при лікуванні гіпертонії. Рецептори альфа-2 розташовуються пресинаптично і постсинаптично в нервових клітинах, і їх основною роллю є гальмівний зворотний зв'язок симпатичної системи. При стимуляції вивільнення ацетилхоліну та норадреналіну пригнічується. Це спричиняє зменшення частоти серцевих скорочень та інотропізму в серці і, одночасно, зменшення судинного опору. Препарати, що стимулюють альфа-2-рецептори, також називаються центральними симпатолітиками.

Агоністи бета-адренергічних рецепторів:

На рівні гладких м’язів судин стимуляція бета-2-адренергічних рецепторів спричиняє збільшення концентрації цАМФ, який інгібує міозинкіназу та зменшує скоротливість м’язів, спричиняючи розширення судин. Препарати, які діють на рецептори цього типу, не є високоселективними, але також мають активність на бета-1 та альфа-рецептори. Їх застосовують при серцевій недостатності, атріовентрикулярній блокаді, кардіогенному шоці. Їх судинорозширювальна активність низька і залежить від дози.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту:

Ангіотензин II - речовина з сильним судинозвужувальним ефектом, що виробляється при підвищенні рівня реніну - протеолітичного ферменту, що виробляється нирками (симпатична стимуляція, гіпотонія, гіпонатріємія). Ренін перетворює неактивний попередник, ангіотензиноген, в ангіотензин I, який потім перетворюється в свою активну форму ферментом перетворення. Його блокування призводить до зменшення вироблення ангіотензину II і, отже, розширення судин. Блокування ферменту, що перетворює ангіотензин, також має наслідком зменшення деградації брадикініну, речовини з судинорозширювальним ефектом. Цей клас препаратів також має діуретичну, натрійуретичну, ремоделюючу дію шлуночків.

Блокатори рецепторів ангіотензину:

Блокуючи рецептор ангіотензину II, зменшується вплив цієї речовини на судини та серце. Ефекти схожі на інгібітори ферментів перетворення, але без наслідків для виробництва брадикініну.
Інгібітори реніну: Цей клас судинорозширювальних засобів інгібує перетворення попередника ангіотензиногену в ангіотензин I. Він має подібні ефекти, як блокатори ангіотензинових конвертуючих ферментів.

нітрат:

На рівні ендотелію судин утворення монооксиду азоту (NO) має судинорозширювальну, антитромботичну та протизапальну дію. Нітрати можуть спонтанно вивільняти циркулюючий NO (нітропрусид натрію) або індукувати його утворення в ендотеліальних клітинах, викликаючи вазодилатацію в обох випадках. У терапевтичних дозах переважає судинорозширювальний ефект на венозному рівні.

Блокатори кальцієвих каналів:

Зменшення припливу кальцію з гладком’язових клітин в судини призводить до розширення судин. У серці блокатори кальцієвих каналів зменшують скоротливість міокарда та швидкість провідності через атріовентрикулярний вузол. Ці ефекти рекомендують блокатори кальцієвих каналів для лікування високого кров’яного тиску, стенокардії та аритмій. Їх хімічна структура ділить ці препарати на два класи - дигідропіридин (із селективністю щодо судин) та недигідропіридин (з відносною селективністю для серця). .

Антагоністи рецепторів ендотеліну:

Ендотелін, пептид, який секретується ендотелієм судин, має сильний судинозвужувальний ефект, що має наслідки для виникнення гіпертонії та спазму судин коронарних артерій. Фармацевтична блокада ефектів цього пептиду спричинює розширення судин та зменшення скоротливості міокарда. Показання до єдиного препарату цього класу, бозентану, обмежені легеневою гіпертензією.

Інгібітори фосфодіестерази:

На внутрішньоклітинному рівні симпатична активація судинних рецепторів призводить до збільшення концентрації цАМФ, який разом з іншими внутрішньоклітинними месенджерами надає позитивний інотропний, батмотропний та дромотропний ефект на рівні серця. Однак на рівні судин підвищення концентрації цАМФ визначає розслаблення гладкої мускулатури шляхом інгібування міозинкінази. Фосфодіестераза - це фермент, який розкладає цАМФ. Його інгібування призведе до посилення активності цАМФ, що призведе до розширення судин та збільшення частоти серцевих скорочень, сили скорочення та частоти серцевих скорочень. Більшість інгібіторів фосфодіестерази мають у терапевтичних дозах судинорозширювальний та кардіостимулюючий ефект, призначаючи їх для лікування гострої серцевої недостатності або периферичних судинних захворювань. Існує також ліки, спрямоване на ізофермент, специфічний для гладких м’язів судин та кавернозного тіла, який використовується для лікування еректильної дисфункції (силденафіл). .

Стимулятори калієвих каналів:

Відкриття АТФ-залежних калієвих каналів у гладких м'язах судин призводить до гіперполяризації клітин та зменшення внутрішньоклітинного кальцію. В результаті відбувається розслаблення гладких м’язів та розширення судин, особливо на артеріальній території. [1, 2, 3, 4]

Фармакокінетика судинорозширювальних засобів

Більшість судинорозширювальних засобів можна приймати всередину та добре всмоктувати кишечник. Деякі судинорозширювальні засоби також можна вводити сублінгвально, у цьому випадку терапевтичні ефекти становлять 3-5 хвилин (нітрогліцерин) та 20-30 хвилин (каптоприл). .

Метаболізм судинорозширювальних засобів здійснюється печінкою або нирками. Блокатори кальцієвих каналів та гідралазин піддаються сильному метаболізму в перший печінковий прохід, процес, який значно знижує їх біодоступність (20-55%). З цієї причини пероральний нітрогліцерин неефективний. Інгібітори конверсійних ферментів не виявляються в плазмі через 6 годин, але їх гіпотензивний ефект триває ще протягом кількох годин. Блокатори рецепторів ангіотензину мають біодоступність від 15% (еспросартан) до 70% (ірбесартан) і циркулюють у плазмі, зв’язані з білками плазми, у пропорції понад 90%.

Виведення судинорозширювальних засобів проводиться нирками та/або травно, залежно від класу препаратів та сполук, що входять до складу кожного класу. Всі інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту виводяться нирками, потенційно накопичуючись у клінічних ситуаціях, коли функція нирок знижується. Блокатори кальцієвих каналів переважно усуваються печінкою, що передбачає коригування дози або уникнення цього класу судинорозширювальних засобів у разі печінкової недостатності. Блокатори рецепторів ангіотензину усуваються як нирками, так і печінкою: телмісартан майже повністю перетравлюється, лозартан та кандесартан в різній пропорції за обох шляхів. Після метаболізму з появою нових активних сполук нітрати виводяться нирками. [2, 4, 5, 6, 7]

Способи введення

Вазодилататори можна вводити:
• Пероральне (гостре або хронічне лікування): майже всі класи судинорозширювальних засобів
• Трансдермальний: крем з нітрогліцерином
• Сублінгвально: нітрогліцерин, каптоприл
• Внутрішньовенно: нітрати, гідралазин, нікардипін

показання

Основними показаннями до розширення судин є:
• Хронічна гіпертензія та надзвичайні ситуації з гіпертонічною хворобою
• Легенева гіпертензія
• Стенокардія
• Відновлення після інфаркту міокарда
• Хронічна та гостра/декомпенсована серцева недостатність
• Синдром Рейно
• Захворювання периферичних артерій [1, 2]

Протипоказання та побічні ефекти

Існує багато протипоказань та побічних ефектів судинорозширювальних препаратів, і вони залежать від класу препаратів та кожної сполуки. Перед початком лікування будь-яким із препаратів цієї категорії обов’язковою є консультація лікаря.

Загалом, деякі вазодилататори можуть бути протипоказаний або необхідний пильний нагляд у випадку:
• Гіпотонія
• Брадикардія, вади внутрішньоміокардіальної провідності
• Печінкова недостатність
• Двосторонній стеноз ниркових артерій
• Ниркова недостатність
• Інфаркт міокарда нещодавно

Головний побічні ефекти судинорозширювальних препаратів може бути:
• Постійна або ортостатична гіпотензія, особливо після першої дози
• Рефлекторна тахікардія
• Аритмії
• Головний біль
• Опади нападу стенокардії
• Гіперкаліємія
• Набряки
• Сухий кашель
• Алергічні реакції, набряк Квінке

Нітрати викликають толерантність відносно швидко (зменшення терапевтичного ефекту без його повернення до збільшення дози). Щоб уникнути цього, рекомендується дозувати 2-3 рази на день, з іншим добовим графіком та дозволяючи вільний інтервал у 12 годин між вечірньою та ранковою дозою. Коли встановлена ​​толерантність, необхідна короткочасна відмова від прийому препарату. [1, 2, 4, 8]

Вагітність та годування груддю

Безпека використання судинорозширювальних засобів під час вагітності та лактації відрізняється залежно від препарату. Більшість ліків відносяться до категорії тих, які вважаються "можливо небезпечними". В експериментах на тваринах і у дуже високих дозах було показано, що гідралазин є тератогенним; отже, це вказується лише за крайньої необхідності. Бувають випадки, коли лікування гіпертонії матері є абсолютно необхідним (прееклампсія), у цьому випадку застосовуються ніфедипін, гідралазин або лабеталол (селективний альфа-блокатор та неселективний бета-блокатор). .
Міноксидил протипоказаний під час вагітності та годування груддю. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту також протипоказані при вагітності, особливо в останні два триместри, з кореляцією між введенням цього препарату та нирковими дефектами плода. [8, 9, 10]

взаємодії

Поєднання вазодилататорів з блокаторами бета-адренергічних рецепторів може спричинити серцеву депресію. Тому одночасного прийому гідралазину або блокаторів кальцієвих каналів уникають. Нітрати негативно взаємодіють з інгібіторами фосфодіестерази, посилюючи гіпотонію та зменшуючи кровотік через коронарні артерії. При введенні активних препаратів на осі ренін-ангіотензин-альдостерон уникають ситуацій та фармацевтичних препаратів, які в свою чергу підвищують рівень калію (калійзберігаючі діуретики, кетоконазол, нестероїдні протизапальні препарати). [1, 11]