Тема PDF 4

Короткий опис

1 Тема 4. Етіологія раку: - Фактори ризику навколишнього середовища (фізичні, хімічні, вірусні) - Поведінкові фактори ризику.

видів раку

Опис

Тема 4. Етіологія раку: - Фактори ризику навколишнього середовища (фізичні, хімічні, вірусні) - Поведінкові фактори ризику (куріння, алкоголь, дієта) або "спосіб життя" - Конституційні фактори ризику - ендогенні (гормональні, генетичні, імунологічні ). РОЗДІЛ 3

ЕТІОПАТОГЕНІЯ РАКІВ - ФАКТОРИ РИЗИКУ Причини більшості видів раку у людини залишаються невизначеними, однак епідеміологічні дослідження призвели до виявлення все більшої кількості доказів, що свідчать про внесок позаконституційних або екологічних факторів, особливо пов'язаних із "способом життя", який бере участь у неопластичній етіології. Ці фактори називаються факторами ризику. В епідеміологічній літературі фактор ризику визначається як "чітко визначена подія або ознака, яка була пов'язана зі збільшенням частоти наступних захворювань"; таким чином, термін обмежений пацієнтами, які не мають захворювання. Думка про те, що агенти навколишнього середовища є основною причиною раку людини, випливає з наступних епідеміологічних спостережень: • Хоча загальна захворюваність на рак є постійною у всіх країнах світу, частота захворювання на певні типи раку може коливатися в кілька сотень разів. • Існують значні відмінності між частотою пухлин серед населення однієї країни. • Емігрантське населення припускає захворюваність на рак у новому середовищі життя після одного або двох поколінь. • Захворюваність на рак серед популяції може швидко змінюватися.

Епідеміологічні, експериментальні та клінічні дослідження призвели до виявлення великої кількості етіологічних факторів раку; Залежно від їх природи їх можна поділити на: • екзогенні, із зовнішнього середовища (відповідають за 90% ракових захворювань людини); • ендогенні, специфічні для організму: генетичні, імунологічні, ендокринні та метаболічні. Залежно від можливості застосування стратегій профілактики їх поділяють на: • модифікуються: поведінкові, екологічні • незмінні: біологічні (вік, стать), генетичні.

Продемонстровано зв'язок між екзогенними (екологічними) факторами та частотою ракових захворювань. Основними агентами, пов’язаними зі збільшенням захворюваності та смертності від раку, у статистично значущій пропорції є:

Таблиця 1. Процентна оцінка загальної кількості смертей, спричинених раком. _______________________________________________________________ Відсоток фактора ризику _______________________________________________________________

Куріння Дієта Дієта та ожиріння Малорухливий спосіб життя Професійні фактори Сімейна історія раку Віруси та інші біологічні агенти Перинатальні та фактори росту Репродуктивні фактори Алкоголь Соціально-економічний статус

• Забруднення навколишнього середовища 2% • Іонізуюче випромінювання 2% • Ліки та медичні процедури 1% • Сіль, інші харчові добавки та забруднювачі 1% • Геофізичні фактори 3% ____________________________________________________________________________ Гарвардський центр профілактики раку дієта, медичний вплив). Поодинока причина раку невідома (за одним винятком - рак легенів, етіологія яких у 80% випадків пов’язана з сигаретним димом), проте передбачається супутня дія кількох екзогенних факторів. Хоча ступінь внеску людських канцерогенів залишається точно визначити, збільшена кількість епідеміологічних досліджень вказує на важливу роль різних категорій хімічних речовин, радіації, металів, волокон, що знаходяться в індивідуальному середовищі.

В даний час визнається, що приблизно 80-90% випадків раку у людини обумовлені дією зовнішніх факторів навколишнього середовища та способу життя. Широкий аналіз відомих причин раку, проведений більше двох десятиліть тому Доллом і Пето, показав, що від 50% до 70% випадків раку у людини буде запобігатися. Екзогенні фактори

становить близько 27-30%, особи старше 65 років і старше мають нижчу поширеність серед дорослих. Майже 38% чоловіків курять, а рівень паління серед жінок становить 23%. Види раку, тісно пов’язані із вживанням тютюну, є: бронхолегеневий, гортанний, стравохідний, ротоглотковий, рак сечового міхура, підшлункової залози, нирок та шлунку; Рак, який, ймовірно, асоціюється з курінням, це: гострий мієлоїдний лейкоз, рак шийки матки, колоректальний та печінковий рак. Причинно-наслідковий зв’язок між курінням та раком вперше був встановлений у 1964 році, коли куріння було пов’язане з розвитком раку гортані та бронхо-легенів. Залучення куріння до розвитку раку підтверджується такими аргументами:

За підрахунками, дієта, фізична бездіяльність та ожиріння відповідають за 30% випадків раку. Дефіцит їжі пов'язаний з етіологією раку в регіонах, що розвиваються, де існує дисбаланс між фізичною активністю та споживанням енергії, тоді як високий вміст цукру та жиру є головними викривальними факторами в розвинених країнах. Існує багато даних на користь думки, що дієта є фактором, що бере участь в етіології ракових захворювань, таких як товста кишка, шлунок, підшлункова залоза, молочна залоза, яєчники, тіло матки, простата. Для пояснення коливань було висловлено кілька гіпотез щодо дієтичних факторів

естрогенні модулятори (такі як фітоестрогени) можуть забезпечити ефективні стратегії для профілактики ендокринно-опосередкованих видів раку Афлатоксин, мікотоксин Aspergillus flavus та A. parasiticus, що забруднюють злаки (рис), що зберігаються неналежним чином, продемонстрували канцерогенний потенціал, особливо щодо афлатоксину В Ко-канцерогенна роль вірусу гепатиту В та наявність афлатоксину в їжі корелює із частотою раку печінки. Дієта є фактором, що бере участь в етіології ракових захворювань, таких як товста кишка, шлунок, підшлункова залоза, молочна залоза, яєчники, тіло матки, простата. Було сформульовано декілька гіпотез щодо дієтичних факторів, щоб пояснити коливання захворюваності на певне новоутворення в різних країнах. Речовини в їжі були пов’язані з раком у таких місцях:

а) рак ендометрія - існує сильна взаємозв'язок між ожирінням та раком матки Ризик раку ендометрія у жінок із збільшенням ваги + 20 кг після 18 років становить 5 років. І ожиріння, і збільшення ваги пов'язані з ризиком збільшення раку ендометрія. б) рак товстої кишки - частота раку товстої кишки зростає у чоловіків та жінок із ожирінням. в) нирково-клітинний рак - ожиріння має ще незрозумілий механізм зростання раку нирок, особливо у жінок. г) рак стравоходу за типом аденокарциноми - ожиріння, як вважають, збільшує ризик раку аденокарциноми стравоходу зі збільшенням поширеності гастроезофагеального рефлюксу і, як наслідок, розвитку стравоходу Баретта (нестійке метапластичне ураження) аденокарцином. Дослідження на гомілковостопному суглобі показали, що ожиріння сприяє зростанню раку стравоходу незалежно від рефлюксної хвороби. д) Іншими видами раку, які пов'язують менший ризик із ожирінням, є: рак підшлункової залози (ризик х 2), гепатоцелюлярна карцинома, серцевий рак шлунка (також через метаплазію Барета), рак яєчників та шийки матки (обмежені дані) та лімфоми; для повного визначення цих взаємозв’язків необхідні подальші дослідження.

Ультрафіолетове (УФ) випромінювання 190-320 нм інкримінується виробництву раку шкіри. Давно відомо, що вплив ультрафіолетового випромінювання викликає рак у людей. Зв'язок між раком шкіри та впливом сонячних променів спостерігав у 1907 р. Дерматолог Вільям Дабревіт. Ультрафіолетове випромінювання має низьку енергію та низьке проникнення. Оскільки шкіра поглинає випромінювання, вона є основною мішенню для канцерогенезу. Канцерогенний ефект залежить від довжини хвилі, тривалості та інтенсивності впливу та таких генетичних факторів, як: товщина шкіри та пігментація шкіри (обернено пропорційна ступеню пігментації шкіри, що фільтрує випромінювання).

Радон є загальноприйнятою причиною бронхолегеневого раку. Радон виглядає як розкладається уран-238, що міститься в ґрунті, і як всюдисущий радіоактивний газ в атмосфері Землі. Залишкові концентрації повітря нижчі, ніж у робочому середовищі, але тривалість впливу може бути значно більшою в районах з низькою вентиляцією. Зростання рівня захворюваності на рак легенів на уранових шахтах у Німеччині та Чехії спостерігається протягом 60 років. Згодом також повідомлялося про збільшення захворюваності на рак легенів у шахтарів у шахтах цинку, заліза та фтору. У цих шахтах також був підвищений рівень радону. Ризик раку легенів зростає у курячих шахтарів. Епідеміологічні дослідження показали, що вплив високого рівня радону спричиняє бронхолегеневий рак. Світові аналізи показали 8-11% збільшення ризику раку легенів після впливу понад 100 Бк/м2. Середня концентрація житла в м

Європа становить 59 Бк/м2, з великими варіаціями, залежно від деконцентрації урану в ґрунті коливається від 7 Бк/м2 на Кіпрі до 140 Бк в Чехії. За підрахунками радон відповідає за 9% випадків раку легенів у Європі. Азбест Вплив азбесту може відбуватися в навколишньому середовищі через забруднення повітря поблизу шахт або інших джерел. Вплив може відбуватися під час монтажу, ремонту, знесення або розкладання азбестових виробів. Опромінення житла набагато нижче та короткочасне, ніж у випадку забруднення праці. Азбест пов’язаний з розвитком мезотеліоми плеври та бронхолегеневого раку. Мета-аналіз досліджень опромінення вдома, більшість із дуже високим опроміненням, оцінив рівень ризику мезотеліоми в 8,1. та при бронхолегеневому раку 1.1. IV. Фактори професійного ризику - професійний рак

Імунодепресивні речовини пов’язані з розвитком лімфом, раку шкіри (циклоспорин), гепатоцелюлярних карцином та мезенхімальних пухлин (азатіоприн). Канцерогенний ефект продемонстровано з діетилстильбестролом (рак піхви), смолою - смолою, раком шкіри), солями миш'яку (шкіра, легені, травна система, печінка, сечовий міхур, нирки, лімфатична та гемопоетична системи), метокси-псоралами у поєднанні з ультрафіолет (плоскоклітинний рак шкіри), фенацетин (уротеліальні пухлини).

Гормони або попередники Імунодепресанти Знеболюючі засоби

Мелфалан Діетилстильбестрол Заміна гормону естрогеном Пероральні контрацептиви Тамоксифен Азатіоприн Циклоспорин А Фенацетин

Лейкемія шийки матки, вагіна молочної залози, печінка матки, лімфоми матки матки, шкіра, лімфоми печінки, саркома нирки Капоші

Таблиця 4. - Препарати, які, як передбачається, беруть участь у канцерогенезі Анальгетики Протиепілептичні засоби Антибіотики Протипухлинні засоби

Феназопіридин гідрохлорид Фенітоїн Хлорамфенікол Метронідазол Цисплатин Дакарбазин Доксорубіцин Гірчиця Азот Прокарбазин Стрептозоцин Прогестерон Оксиметолон Хлороформ Резерпін Феноксибензамін Залізо-декстран Ліндан

Інфекційний рак становить 28% випадків у менш розвинених країнах та менше 8% у розвинутих країнах. Рак не є інфекційним захворюванням у справжньому розумінні цього слова. Деякі види раку пов'язані з переважно вірусними інфекціями, але також з іншою етіологією. Ми згадуємо про зв'язок між інфекцією вірусу Епштейна-Барра (EBV) та лімфомою Буркітта або між вірусом гепатиту В та раком печінки, між інфекцією HTLV-1 та лейкемією або між інфекцією вірусу папіломи та раком шийки матки. Кілька новоутворень пов'язані з ВІЛ-інфекцією, такі як саркома Капоші, неходжкінські лімфоми головного мозку та хвороба Ходжкіна, які часто трапляються у хворих на СНІД. Віруси герпесу людини з прототипом вірусу EBV беруть участь у генезі лімфоми Буркітта та раку носоглотки. Інфекції певними паразитами, здається, можуть ініціювати низку клітинних подій, які завершуються розвитком неоплазії у певних осіб.

Ендогенні фактори представлені генетичним полем, імунним статусом та ендокринними факторами. Сучасні дані свідчать про те, що певний тип раку походить від однієї клітини, яка зазнає мутацій, що призводять до злоякісного фенотипу. Злоякісний фенотип надає перевагу росту та виживання над нормальними клітинами.

Генетичні фактори Рак - це захворювання з генетичним механізмом на клітинному рівні. Перехід від нормальної тканини до інвазивного раку відбувається протягом 5-20 років і на нього впливають спадкові генетичні фактори, такі як соматичні генетичні зміни та епігенетичні механізми.

Соматичні мутації виникають внаслідок генетичних уражень, які не відновлюються і дозволяють змінити клітинні функції. Ці соматичні ураження незнайомі і зумовлені чинниками зовнішнього середовища. 2. Мутації статевих клітин знаходяться в ДНК, передаються у спадок і мають сімейну схильність. Щоб викликати рак, необхідні множинні мутації клітинних генів. Ці мутації не вимагають виникнення в певному порядку, але повинні впливати на певні типи генів для виникнення злоякісної пухлини. Оскільки для розвитку раку потрібні множинні мутації, ризик розвитку раку зростає у міру дорослішання людини. Генетичні мутації можуть передаватися у спадок, але частіше виникають після впливу різних канцерогенів.

Генетичне поле втручається в етіологію раку людини приблизно в 5-10% випадків. Серед генетично обумовлених видів раку можна виділити спадкові форми та генетично схильні форми. Єдиними справді спадковими формами є ретинобластома та нефробластома (

Генетична інформація допомагає ідентифікувати людей з високим ризиком спадкового раку та пропонує стратегії скринінгу та профілактики.

Сприйнятливість до раку також змінюється мінливістю генів, що беруть участь у метаболізмі ксенобіотиків, відновленні ДНК та супресії пухлини. Зокрема, поліморфізм генів, що кодують метаболічну активацію або детоксикацію речовин навколишнього середовища, ймовірно, буде важливим для ризику раку. Наприклад, гени глутатіон-S-трансферази (GST) беруть участь у метаболізмі ксенобіотиків, таких як пестициди та розчинники. Спадкові мутації трапляються щодо відносно невеликої кількості видів раку (1-2%), близько 50 типів. Таким чином, для деяких видів раку є безперечні докази залучення сімейних факторів, тоді як інші трапляються у осіб з певними генетичними дефектами, які роблять їх більш сприйнятливими до канцерогенів. При спадкових синдромах людина успадковує дефект (мутований ген), який втрачає контроль над функцією в контролі реплікації клітин.

Імунологічні фактори Залучення імунного фактора до етіопатогенезу ракових захворювань підтверджується експериментальними даними, такими як: - частота ракових захворювань, що спостерігаються під час різних клінічних ситуацій, пов’язаних із клітинною імунною недостатністю. Це можуть бути первинні імунні дефіцити генетичного походження: • Синдром атаксії Телангієктазії (кількісні та якісні порушення Т-лімфоцитів внаслідок гіоплазії тимусу), пацієнти, дуже чутливі до іонізуючого випромінювання і мають підвищену частоту розвитку Т-клітинних лімфом та лейкозів. Синдром Віскотта-Олдріча, генетичне захворювання, пов’язане з фактором IX, що проявляється екземою, тромбоцитопенією та повторними зараженнями алергією на Т-лімфоцити проти різних антигенів; мутація гена WASP є джерелом асоційованого синдрому та підвищує ризик розвитку лімфом та лейкозів. • Трисомія 21 - найпоширеніший з усіх функціональних дефіцитів Т-клітин, пов’язаних з ранньою інволюцією тимусу. Набутий імунний дефіцит: • Синдром набутого імунодефіциту (СНІД), де часто спостерігаються саркома Капоші, неходжкінська лімфома та лімфома Буркіта, підвищений ризик з інтенсивністю компанії (CD4 менше 200/мм3).

Імунодепресивні методи лікування (тривалі кортикостероїди, циклоспорин, азатіоприн) пов’язані із збільшенням частоти ракових захворювань, таких як неходжкинські лімфоми, рак шийки матки, рак шкіри (частота 5-6%). частота ракових захворювань збільшується у пацієнтів з імунною недостатністю, і збільшується частота злоякісних пухлин у пацієнтів, які проходять хронічну імунодепресивну терапію для підтримки алотрансплантатів органів. Феномен трансплантат проти господаря, який стався під час алотрансплантації кісткового мозку без виснаження Т-лімфоцитів, асоціюється з меншим ризиком рецидиву лейкемії, ніж алотрансплантати з виснаженням імунних клітин. Схоже, що цитотоксичні Т-лімфоцити та донорські NK-клітини мають антилейкемічну дію, що знижує ризик рецидиву. Спонтанна регресія пухлини, пов'язана з частковою або повною імунною відповіддю, може спостерігатися у 1% - 2% пацієнтів з раком нирок або меланомою. У деяких клінічних ситуаціях може бути виявлена ​​наявність цитотоксичної реакції, що спричиняє спонтанну регресію пухлини.

Гормони можуть відігравати роль у стимуляції пухлини та зростанні деяких гормоночутливих пухлин (молочної залози, простати, ендометрію).

(1) Відомо, що естрогени відіграють певну роль у розвитку та зростанні раку молочної залози та ендометрія. Показано, що антиестрогенні ліки, такі як тамоксифен або ралоксифен, знижують ризик розвитку раку молочної залози. (2) Тестостерон брав участь у розвитку та зростанні раку передміхурової залози.

калорійна їжа та знижена фізична активність на роботі та в періоди релаксації. Вибіркова бібліографія 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.