Терапія ферментами підшлункової залози

Лікування ферментами підшлункової залози

Мцснер, Йоахім; Мікроб, Фолькер

Передумови: Терапія ферментами підшлункової залози вимагає знання фізіології та патофізіології екзокринної секреції підшлункової залози. Крім того, потрібні знання про захворювання, які призводять до морфологічно пояснюваної або функціональної екзокринної недостатності підшлункової залози, такі як хронічний панкреатит, карцинома підшлункової залози, муковісцидоз, панкреатично-сосудиста дисинхронія після операцій на шлунку та підшлунковій залозі або чутлива до глютену ентеропатія.

Метод: Вибіркове дослідження літератури

Результати: Екзокринна недостатність підшлункової залози призводить до метеоризму, діареї, стеатореї та втрати ваги. За винятком стеатореї, інші симптоми відносно неспецифічні. Для того, щоб показання до заміни ферменту було виконано, слід довести дисфункцію підшлункової залози. На жаль, відсутні делікатні та специфічні процедури тестування. Отже, показання ґрунтуються більше на прагматичних аспектах, наприклад, чи є діарея та втрата ваги, а також ознаки захворювання, що призводить до екзокринної недостатності підшлункової залози. До препарату панкреатину ставляться такі вимоги: захист від кислоти, хороше змішування з хімусом у шлунку, одночасне спорожнення хімусом із шлунку, швидке вивільнення ферментів у дванадцятипалій кишці. Хоча немає рандомізованих порівняльних досліджень більших груп пацієнтів, перевага віддається препаратам підшлункової залози із захистом від кислоти навколо мікропелет або міні-таблеток діаметром 2 мм або навіть менше. Дозування ферментів відбувається за потребою, починаючи з 1–2 000 000–40 000 одиниць ліпази на один прийом їжі. Можливе збільшення дози, можливо комбінація з блокатором протонної помпи.

Висновок: Діагностика екзокринної недостатності залишається проблемою. Терапія симптоматична і повинна бути спрямована на усунення стеатореї або збільшення ваги.

Фізіологічні процеси, пов’язані з перетравленням їжі, складні. Це стосується, зокрема, регуляції секреції та активації ферментів підшлункової залози. Причинний ланцюг починається з кислоти, що виходить із шлунка в дванадцятипалу кишку. При цьому виділяється секретин, який стимулює об’єм та секрецію бікарбонату підшлункової залози. В результаті дванадцятипала кишка защелачується, і таким чином досягається оптимальне середовище pH для ферментів підшлункової залози (графічний gif ppt). Стимулятори секреції ферментів - це переварені компоненти їжі, такі як пептони, а також амінокислоти та жирні кислоти, які призводять до дуоденального вивільнення холецистокініну (CCK). Це спричиняє скорочення жовчного міхура та вивільнення ацетилхоліну з внутрішньопанкреатичних нервових волокон, які в свою чергу стимулюють ферментну секрецію підшлункової залози (малюнок). Сам CCK не має прямого впливу на підшлункову залозу людини.

Більшість ферментів підшлункової залози синтезуються як неактивні попередники, так звані зимогени (трипсиноген, хімотрипсиноген, проеластаза та ін.), А також упаковуються в органели (гранули зимогену), щоб запобігти перетравленню органу. Амілаза спонтанно активна. Ліпаза займає проміжне положення, яке секретується як активний фермент, але її ліполітична активність пов’язана з активацією кофактора (коліпази). Екзокринні ферменти вивільняються з ацинарних клітин підшлункової залози за складним механізмом (злиття мембрани гранул зимогену з апікальною мембраною ацинарної клітини). Процес активації проферментів починається в дванадцятипалій кишці через секрецію ентерокінази зі слизової верхньої тонкої кишки в просвіт кишки. В результаті пептид (пептид, що активує трипсиноген, [TAP]) відділяється від трипсиногену, а це означає, що активний трипсин може утворюватися через складний процес згортання. Трипсин тепер може перетворити решта проферменти в їх активну форму (графіка) .

Механізми відключення екзокринної секреції підшлункової залози зрозумілі лише частково. Кажуть, що контакт хімусу з клубовою кишкою вивільняє гормони (наприклад PYY [пептид тирозин тирозин]), що призводить до гальмування секреції підшлункової залози, одночасно до гальмування апетиту (1).

Ці досить складні процеси можуть порушуватися при різних захворюваннях підшлункової залози. Тут буде обговорена патофізіологія недостатності підшлункової залози, а також діагностика та терапія цього комплексу хвороб. Вибірковий пошук літератури проводився в "medline" з використанням пошукових термінів "підшлункова залоза", "секреція", "хронічний панкреатит" та "екзокринна недостатність".

Етіологія екзокринної недостатності підшлункової залози

Найпоширенішою причиною екзокринної недостатності підшлункової залози у дорослих є хронічний панкреатит, а потім карцинома підшлункової залози, резекції підшлункової залози та загоєння дефектів після гострого панкреатиту. У дітей муковісцидоз стоїть на першому місці. Завдяки успішній пневмотерапії багато людей з муковісцидозом досягають дорослого віку з недостатністю підшлункової залози, яка все ще потребує терапії. Вважається, що при цукровому діабеті екзокринна недостатність є дуже поширеною. Однак це суперечливо, тим більше, що важко зрозуміти, наскільки функціонально відповідна екзокринна недостатність повинна існувати у здебільшого із надмірною вагою діабетиків II типу.

На додаток до органічних причин екзокринної недостатності підшлункової залози, слід диференціювати функціональні причини. Сюди входять глютеночутлива ентеропатія, хвороба Крона з вираженим ураженням тонкої кишки або панкреатикоцибальна асинхронія. Після резекції підшлункової залози пацієнт має як функціональні (тобто післяопераційні), так і органічні причини (наприклад, невеликі, хронічно змінені залишкові підшлункові залози) через недостатність. Гастректомія, включаючи часткові резекції шлунка, гастроентеростомія (операція у разі патологічного ожиріння або пов'язаного з пухлиною стенозу дванадцятипалої кишки) призводить або до швидкого проходження хімусу в дванадцятипалу кишку, або до відсутності проходу хімусу в дванадцятипалу кишку до нижчого викиду CCK і секретину. Ця панкреатоцибальна дисинхронія пояснює функціональну недостатність травлення. Оскільки проблеми, пов'язані з роботою підшлункової залози, були описані в нещодавно опублікованому огляді, вони не будуть тут обговорюватися (2).

У промислово розвинутих країнах 70–80% хронічного панкреатиту вважається індукованим алкоголем. У 20-30% випадків причину, що ініціює, неможливо встановити. Рідше причинами є поділ підшлункової залози, гіперпаратиреоз та виражена гіпертригліцеридемія. Генетичні зміни можна виявити приблизно у 30–35% пацієнтів (наприклад, мутації CFTR (трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу), SPINK (інгібітор серинової протеази типу Kasal) або хімотрипсину C (3). Менше 1% випадків трапляється Спадковий панкреатит, захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування, з мутаціями катіонного трипсиногену в 70–80% випадків (4).

Однак у багатьох пацієнтів існує більше одного фактора ризику, наприклад, низьке споживання алкоголю на додаток до генетичного фактора ризику або зловживання нікотином. У цьому відношенні віднесення лише до однієї категорії, наприклад, "хронічний алкогольний панкреатит", не має сенсу. Тут було б доречніше говорити про хронічний панкреатит та називати існуючі фактори ризику.

При хронічному панкреатиті не можна передбачити час, в який виникне порушення травлення. У міру прогресування захворювання зростає ймовірність екзокринної недостатності. Наприклад, через 10 років у половини пацієнтів із алкогольно-асоційованим хронічним панкреатитом та після 20 років майже у всіх пацієнтів спостерігається екзокринна недостатність (5). Якщо генез неалкогольний, прогресування екзокринної недостатності відбувається повільніше (6).

Підшлункова залоза має великий резервний потенціал. За даними DiMagno та співавт. до виникнення стеатореї необхідно знищити більше 90 відсотків органу. Це характеризується об’ємним, жовтуватим, неприємним запахом стільцем із загальною добовою масою стільця, що перевищує 200 г, і виділенням жиру зі стільцем понад 7 г/день (7). Перетравлення вуглеводів і білків частково здійснюється ферментами слини (амілаза), шлунку (пепсин) та слизової оболонки тонкої кишки (пептидази, сахаридази). Однак перетравлювання жиру значною мірою залежить від ліпази підшлункової залози.

Недостатність підшлункової залози після важкого гострого панкреатиту та при раку підшлункової залози

Екзокринна недостатність може виникнути після важкого гострого панкреатиту або після операції на підшлунковій залозі. Причиною є відсутність екзокринної тканини. На даний момент гіпертрофія залишкового органу після резекції підшлункової залози не продемонстрована. Однак у пацієнтів з одиничним жовчним панкреатитом покращення функції підшлункової залози можливо протягом 12 - 24 місяців після події. Це на відміну від пацієнтів з хронічним панкреатитом, у яких функція підшлункової залози поступово погіршується (5).

Недостатність підшлункової залози також відома у хворих на рак підшлункової залози. Це викликано закупоркою протоки підшлункової залози пухлиною і відповідає за те, що ці пацієнти сильно втрачають вагу.

Діагностика недостатності підшлункової залози

Для виявлення недостатності підшлункової залози існує безліч методів виявлення, заснованих на різних принципах тестування (вставка gifgif pptppt). Той факт, що існує так багато методик тестування, свідчить про те, що жоден із методів тестування не може надійно виявити захворювання.

Хронічний панкреатит можна виявити за допомогою таких методів візуалізації, як сонографія, ендосонографія, КТ або МРТ. Однак, оскільки не існує чіткої кореляції між структурою та залишковою функцією органу (14), секреція все ще може бути достатньою, незважаючи на наявність (морфологічно) вираженого хронічного панкреатиту з розширенням протоки та кальцифікацією. Практично у всіх пацієнтів з морфологічно серйозною деструкцією органу можна припустити екзокринну втрату функції. І навпаки, у разі дискретних морфологічних змін не слід очікувати ніякої або максимум лише граничної екзокринної недостатності. Додаткова присутність бактеріального розростання кишечника суперечливо оцінюється в літературі (15).

Терапія екзокринної недостатності підшлункової залози

У дослідженні, яке вдалося перевірити на еквівалентність лише на основі кількості випадків, ми змогли показати, що захищені кислотою міні-мікропелети (діаметр 90% 70%> 1,25 мм до 2,0 мм) еквівалентні з точки зору поліпшення травлення жиру (19). Перорально застосовувані препарати підшлункової залози розщеплюються не тільки кислотою та пепсином за відсутності кислотного захисту, але й самими ферментами після їх вивільнення в дванадцятипалу кишку, особливо така важлива ліпаза (20).

Дослідження використання препаратів грибкової ліпази (ризоліпази з Rhizopus oryzae) недостатні. З теоретичної точки зору кислотостійка мікробіологічно продукована ліпаза повинна бути ідеальною (21). Але цей препарат досі не був схвалений для терапії у людей, або доведено еквіпотентність свинячого панкреатину щодо перетравлення жиру.

Показання до ферментної терапії та дозування

Показанням до застосування ферментів підшлункової залози є екзокринна недостатність. Як зазначалося, доказ недостатності є важким або отримані висновки є ненадійними. З цієї причини має існувати захворювання, що призводить до екзокринної недостатності, і симптоми, такі як метеоризм, діарея, стеаторея або втрата ваги, існують одночасно. Те саме стосується функціональної недостатності підшлункової залози, такої як панкреатоцибальна дисинхронія після операцій на шлунку та підшлунковій залозі або чутлива до глютену ентеропатія.

Дозування препарату ферменту підшлункової залози індивідуальне. Початкова доза становить від 25000 до 40000 Ph.Eur.E. Ліпаза на основний прийом їжі має сенс. Дозування для закусок залежить від їх розміру, але має становити щонайменше 10 000 Ph.Eur.E. Ліпаза. Для досягнення хорошого змішування з їжею в шлунку препарати панкреатину слід вводити не перед їжею, а під час або безпосередньо після їжі (22). Якщо терапія виявляється невдалою, дозу можна збільшити. У разі подальшої невдачі слід спробувати коммедикацію з інгібіторами протонної помпи (ІПП). Навіть якщо використовуються елементарні полімерні дієти, так звана їжа для космонавтів, ферменти підшлункової залози слід доповнювати при важкій екзокринній недостатності (23).

Навіть при непатологічних тестах функції підшлункової залози або прикордонних патологічних візуалізаціях, у виняткових випадках може бути присутня екзокринна недостатність. Тут ферменти можна застосовувати приблизно протягом 14 днів. Однак, якщо не спостерігається стійкого поліпшення симптомів, дуже ймовірно, що це не екзокринна недостатність. Тоді ферменти підшлункової залози більше не слід призначати.

Повідомлялося про запальний стеноз товстої кишки як побічний ефект терапії панкреатином з дуже високими дозами (пацієнти з муковісцидозом) (24). Неясно, чи ці стенози були спричинені інгредієнтами кислотного захисту або високою концентрацією ферменту, що перетравлюється.

Конфлікт інтересів
Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

Дати рукопису
подано: 31 березня 2010 р., перероблена версія прийнята: 14 грудня 2010 р

Адреса автора
Професор доктор мед. Йоахім Мсснер
Професор доктор мед. Фолькер Кім
Медична клініка та поліклініка для гастроентерології та ревматології
Кафедра внутрішньої медицини, неврології та дерматології
Університетська лікарня Лейпциг, АРR
LiebigstraЯe 20, 04103 Лейпциг
[email protected]

Лікування ферментами підшлункової залози

Передумови: Лікування ферментами підшлункової залози повинно базуватися на розумінні нормальної фізіології та патофізіології екзокринної функції підшлункової залози, а також захворювань, що викликають екзокринну недостатність підшлункової залози як структурного, так і функціонального типу. Сюди входять хронічний панкреатит, рак підшлункової залози, муковісцидоз, панкреатоцибальна асинхронія після операцій на шлунку або підшлунковій залозі та целіакія.

Методи: Вибірковий огляд літератури.

Висновок: Досі немає простого тесту, за допомогою якого можна було б точно визначити екзокринну недостатність підшлункової залози. Лікування симптоматичне; її цілями є зменшення стеатореї та зворотна втрата ваги.

Як цитувати
Mсssner J, Keim V: Лікування ферментами підшлункової залози. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (34-35): 578-82. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0578

---