Терапія хвороби Паркінсона в русі PZ - Pharmazeutische Zeitung
Хьордіс Брюкманн, Ларс Станк та Хольгер Старк/Хвороба Паркінсона і сьогодні залишається невиліковною хворобою. Нові терапевтичні засоби дають надію на те, що пацієнти Паркінсона незабаром зможуть не тільки краще лікуватись симптоматично та мати вищу якість життя. У майбутньому може бути навіть можливим причинно-наслідкове лікування.
Синдром Паркінсона вражає понад 5 мільйонів людей у всьому світі і є другим за поширеністю нейродегенеративним захворюванням після хвороби Альцгеймера (1). Головною характеристикою цієї багатофакторної хвороби є прогресуюча дегенерація дофамінергічних нейронів у чорній субстанції і, як наслідок, зменшення дофамінергічного зберігання та нейротрансмісії. Незважаючи на десятиліття досліджень, причини посиленої загибелі клітин цих нейронів ще не до кінця з'ясовані. Різні гіпотези обговорюються та перевіряються, серед іншого, шляхом розробки ліків.
"width =" 240 "height =" 155 "/>
Знижена міміка характерна для хвороби Паркінсона.
Клінічна картина хвороби Паркінсона проявляється через характерні кардинальні симптоми гіпо- та брадикінезії (відсутність рухів, повільність рухів), ригідність (скутість м'язів), тремор у стані спокою (зазвичай одностороннє тремтіння в стані спокою) та постуральна нестабільність (нестабільність постави). Крім того, можуть виникати сенсорні, вегетативні, психологічні та когнітивні розлади, наприклад, порушення запаху, сну та мови, мазь для обличчя, порушення регуляції кровообігу або депресія. Незважаючи на те, що моторні труднощі були предметом терапії в минулому, численні інші супутні ефекти зараз більше зосереджені.
Від діагностики до терапії
Діагностика в основному базується на анамнезі, клінічних тестах та виключенні інших захворювань. Надійним діагностичним заходом є тест на гостру леводопу або апоморфін, який перевіряє спонтанну реакцію симптомів Паркінсона на введення леводопи або апоморфіну. Якщо сумніви все ще існують, також використовуються методи візуалізації, такі як SPECT (комп’ютерна томографія з одним фотоном), PET (позитронно-емісійна томографія) та DATScan (транспортер дофаміну). Вони надають інформацію про цілісність пресинаптичної нігростріатальної системи та щільність постсинаптичних рецепторів D2 та транспортерів дофаміну.
Одним із завдань на найближчі роки є ідентифікація та кваліфікація біомаркерів шляхом аналізу наявних наборів даних попередніх досліджень (2). Збільшення частоти мутованого варіанту білка LRRK2, який був виявлений у популяції 79 пацієнтів і корелював із прогресуванням захворювання, може слугувати діагностичним біомаркером у майбутньому (3).
Рисунок 1: Речовини-речовини та центральні мішені в терапії Паркінсона
Багато препаратів для симптоматичної терапії
Оскільки патофізіологія хвороби Паркінсона не з’ясована до кінця, доступні лише варіанти симптоматичного лікування, які роблять перебіг хвороби більш стерпним для пацієнта, але не призводять до лікування (4). Після встановлення діагнозу слід негайно розпочати лікування відповідно до віку та симптомів.
Для початкової терапії рекомендується леводопа в поєднанні з інгібітором декарбоксилази, інгібітором моноаміноксидази В (інгібітором МАО-В) та агоністами допаміну, що не містять ріжків (рис. 1). Досвід показує, що агоністи дофаміну більше підходять для пацієнтів молодшого віку (до 70 років), тоді як леводопа рекомендована для пацієнтів старшого віку, а інгібітори МАО-В - для більш слабких симптомів. Якщо монотерапії недостатньо, інші препарати можна комбінувати або доповнювати. Серед іншого доступні інгібітори катехол-О-метилтрансферази (інгібітори КОМТ), амантадин, антихолінергічні засоби та агоністи допаміну ріжків, а також немедикаментозні дієтичні та фізіотерапевтичні заходи.
На запущених стадіях захворювання та після декількох років терапії леводопою часто виникають дискінезії (неправильні рухи), психози та через недостатню ємність для зберігання сильні коливання сили. Ці довготривалі проблеми та той факт, що не існує термінових методів, що модифікують захворювання, вимагають розробки подальших препаратів та лікарських форм.
Дофамінергічна медикаментозна терапія
Дофамін, що утворюється в організмі з проліки леводопи, може зберігатися і виділятися в нервових закінченнях в тканині чорної субстанції на ранніх фазах хвороби Паркінсона. Це забезпечує стабільну концентрацію синаптичного дофаміну, навіть якщо його концентрація в плазмі крові падає. У міру прогресування втрати нейронів ємність для зберігання втрачається (5). Додавання інгібітора декарбоксилази, такого як карбідопа, зупиняє метаболізм леводопи на периферії тіла, що дозволяє більшій кількості леводопи потрапляти в мозок.
Приблизно через п’ять-десять років терапії леводопою, включаючи інгібітор декарбоксилази (рис. 2), коливання рухливості пацієнта аж до «заморожування» відбуваються все частіше і частіше та інтенсивніше. Ці коливання важко контролювати.
Оскільки дофамін також впливає на перистальтику шлунка, часто виникають проблеми з всмоктуванням. Нещодавно було встановлено зв'язок між хелікобактерною інфекцією у пацієнта та зниженим споживанням леводопи і, отже, більшими коливаннями ефекту.
"width =" 260 "height =" 187 "/>
Цей симптом хвороби Паркінсона добре відомий. У запущеній стадії мобільність часто «застигає».
Розробка нових лікарських форм оптимізує терапію в обох ситуаціях, не тільки дозволяючи застосовувати менші дози рівноважного стану, але також минаючи шлунково-кишковий прохід. Капсульний препарат був схвалений в Європі (Numient ™) як нова пероральна лікарська форма активних інгредієнтів леводопи/карбідопи з пульсаційним вивільненням. Мультичастинки в капсулі вивільняють ліки в шлунково-кишковий тракт із різною швидкістю. Деякі ліки вивільняються у вигляді болюсу, інші затримуються, так що після початкової пікової концентрації в плазмі стабільна терапевтична концентрація в плазмі досягається приблизно через одну годину і підтримується протягом чотирьох-п’яти годин. Це перевага перед попередніми препаратами, які випускають ліки негайно або із затримкою.
Пацієнти з розвиненою хворобою Паркінсона страждали менше часу (фази зі зниженою рухливістю) після прийому нового препарату порівняно з препаратами леводопи/карбідопи з негайним вивільненням. Переваги Numient ™ також були показані у пацієнтів з ранніми захворюваннями (5).
Агоністи допамінових рецепторів ропінірол та праміпексол також доступні у відсталій формі (ReQuip-Modutab ® та Sifrol ® retard). Обидва вони є матричними таблетками, які вивільняють діючу речовину протягом 24 годин, і тому пацієнт повинен приймати лише один раз на день. Це має дві переваги: краща відповідність завдяки простішому режиму дозування та уникненню піків концентрації та, як результат, менший потенціал побічних ефектів (6, 7). Агоніст допамінових рецепторів ротиготин також доступний у вигляді трансдермальної терапевтичної системи (TTS) із щоденним застосуванням та безперервними ефективними рівнями (Neupro ®) (таблиця).
Леводопа через насос
У міру прогресування захворювання прийом препаратів всередину може ускладнюватися. У 2004 році в Європейському Союзі була затверджена інша лікарська форма комбінації леводопа/карбідопа (Duodopa ®). Це насос, який використовує зонд для безперервної доставки гелю, що містить суміш леводопи та карбідопи, у дванадцятипалу кишку пацієнта.
Пацієнт носить насос на тілі. Щодня потрібно вставляти нову касету з гелем, що містить активний інгредієнт. Система доставляє невелику дозу леводопи/карбідопи в тонкий кишечник приблизно раз на хвилину. Дуодопа ® показаний при запущеній хворобі Паркінсона з важкими коливаннями рухів та дискінезією, які неможливо задовільно вилікувати іншими терапевтичними засобами (8).
Модулятори метаболізму дофаміну
У 2015 році діюча речовина сафінамід була затверджена під торговою назвою Xadago ® (рисунок 3). З одного боку, це інгібує МАО-В, що підвищує рівень дофаміну, а, з іншого боку, модулює вивільнення глутамату через блокаду залежних від напруги каналів натрію + і кальцію 2+.
На відміну від незворотних інгібіторів МАО-В селегіліну та разагіліну, які були затверджені протягом тривалого часу, сафінамід має залишок аланіну замість залишку пропаргілу. В результаті цієї модифікації сафінамід оборотно зв'язується з МАО-В, а не ковалентно. Тому пацієнтам, які приймають сафінамід, не потрібно дотримуватися дієти з низьким вмістом тираміну, оскільки вони перебувають під незворотними інгібіторами МАО-В. Можливість взаємодії з іншими препаратами нижча. Відносний надлишок глутамату у пацієнтів з Паркінсоном частково відповідає за рухові ускладнення. Завдяки модуляції вивільнення глутамату, сафінамід особливо рекомендується як засіб для лікування пацієнтами з коливаннями рухливості, неробочим часом та дискінезією (9).
Опікапон, затверджений як Ongentys ® у липні 2016 року, також втручається в метаболізм вивільненого дофаміну (рис. 3). Це дуже потужний інгібітор КОМТ, який не має токсичних для клітини ефектів, і застосовується як доповнення до леводопи. Поки що були доступні лише ентакапон із нижчою ефективністю та толкапон, які можуть спричинити дисфункцію печінки. Через його високу спорідненість до зв’язку в субпікомолярному діапазоні та повільну дисоціацію ліганд-ферментного комплексу, пацієнту потрібно приймати опікапон лише один раз на день. У дослідженні фази III це суттєво збільшило біодоступність та клінічні ефекти леводопи порівняно з плацебо (10).
Таблиця: Фази клінічного розвитку обраних препаратів; Активні речовини, не дозволені в Німеччині, наведені в дужках.
| стільниковий | Векторний α-синуклеїновий антиген GDNF | Клітини, що продукують нейротрофін GAD вектор Вектор AAV-NRTN | ||
| дофамінергічний | Патч-насос DOPA * Інгалятор Levodopa * | Безперервна інфузія апоморфіну * | Сафінамід Пірібеділ Опікапон Галенові склади: пролонговане вивільнення * TTS * кишкова помпа * | |
| не дофамінергічний | Гангліозиди GM1 Нілотиніб Фенілбутират Інтраназальний глутатіон * | Дипраглюрант Реламорелін Послідовність зв'язування рухового нейротрофічного фактора ватихінон Нікотин TTS * | Тозаденант Пітолісант Давунетид Зонісамід Ізрадіпін Інозин | (Пімавансерин) (Дроксидопа) (Елтопразин) (Істрадефілін) |
*) нові галенові склади активних інгредієнтів
Дофамінергія в трубопроводі
Деякі препарати дофамінергічної терапевтичної лінії перебувають у клінічній розробці. Особлива увага приділяється не оральним рецептурам відомих активних інгредієнтів та новим препаратам (таблиця).
За допомогою насоса DOPA-Patch леводопа та карбідопа виводяться підшкірно через безкамерну одноразову штукатурку. Ця форма прийому минає шлунково-кишковий прохід і забезпечує постійну концентрацію препарату в плазмі крові. Він призначений для пацієнтів із запущеною хворобою Паркінсона, які відчувають коливання під час прийому пероральної леводопи. Порівняно з насосом леводопа-карбідопа, це менш інвазивний захід, який не вимагає хірургічного втручання. Наразі змішане дослідження I/II фази з гіпсовим насосом успішно завершено (11).
"width =" 260 "height =" 178 "/>
Фізіотерапія є важливою частиною терапії Паркінсона.
Якщо під час терапії леводопою виникають нестаціонарні фази, CVT-301, інгаляційна лікарська форма, призначений для швидкого підвищення рівня леводопи. Порошковий інгалятор спрацьовує вдихуваним потоком повітря пацієнта. Тому не потрібна координація між спрацьовуванням пристрою та інгаляцією, що часто пов’язано з труднощами, особливо у пацієнтів з Паркінсоном. Препарат тестували на пацієнтах, які отримували леводопу перорально. Застосовуваний у позафазовий період, CVT-301 покращував моторику пацієнтів краще, ніж плацебо. Це на фазі II клінічного тестування (12).
Також у новому складі апоморфін, найстаріший агоніст рецепторів дофаміну, проходить клінічне випробування III фази. Він є дуже потужним і може полегшити симптоми Паркінсона так само, як і леводопа. Однак його короткий період напіввиведення та блювотний ефект ускладнюють використання. Постійна підшкірна інфузія апоморфіну призначена для обходу цих проблем. Оскільки пероральна монотерапія апоморфіном вимагає високих доз із високим потенціалом побічних ефектів, спочатку інфузію проводять на додаток до пероральної терапії леводопою.
Перед початком безперервної інфузії апоморфіну інші агоністи допамінових рецепторів припиняють, а антагоніст допамінових рецепторів домперидон вводять для протидії нудоті та блювоті. Швидкість інфузії повільно збільшується протягом курсу терапії, одночасно зменшуючи дозу леводопи.
Таким чином, безперервна інфузія апоморфіну спрямована на пацієнтів з дискінезією, незважаючи на хорошу реакцію на леводопу (13).
Недофамінергічні препарати
Оскільки хвороба Паркінсона розуміється як багатофакторна хвороба і стали доступними деякі дофамінергічні варіанти, дослідження все частіше відходять від чисто дофамінергічної терапії. Зараз мета - виправити дисбаланс у нейромедіації. Пімавансерин (Нуплазид ®) та Елтопразин представляють підхід на основі серотоніну (Рисунок 4).
Пімавансерин є селективним зворотним агоністом рецептора 5-НТ2А. З квітня 2016 року препарат був схвалений Американською FDA для лікування психозу Паркінсона, який зустрічається приблизно у 40 відсотків пацієнтів (14). Наразі пацієнти в основному отримували лікування клозапіном та кветіапіном, які також мають антагоністичну дію на рецептор 5-НТ2А, але також погіршують рухові симптоми пацієнтів, блокуючи різні дофамінові рецептори. Клозапін також несе ризик агранулоцитозу.
"width =" 180 "height =" 270 "/>
Дроксидопа схвалено в США для лікування нейрогенної ортостатичної гіпотензії. Це може підвищити кров'яний тиск і зменшити падіння.
Клінічні дослідження фази III показали, що пімавансерин не тільки значно покращував галюцинації, якість сну та денну неспання порівняно з плацебо, але також зменшував навантаження на доглядачів та мав прийнятний профіль безпеки. Найпоширенішими побічними ефектами були сонливість, набряки та збільшення концентрації азоту сечовини в крові. Також спостерігалося незначне збільшення часу QT. В даний час тривають подальші довготривалі дослідження та дослідження ефективності пімавансерину при психозі та шизофренії Альцгеймера (15).
У 2016 році Елтопразин отримав статус лікарського препарату-сироти від FDA. Він також втручається в серотонінергічну систему. Агоніст 5-HT1A/1B рецептора та антагоніст 5-HT2C рецептора зменшували індуковану леводопою дискінезії (LID) у кількох дослідженнях фази II і мали хороший профіль безпеки. Препарат, спочатку розроблений для агресивної терапії, також тестується у пацієнтів з хворобою Альцгеймера та СДУГ (16, 17).
Пірібедил (Clarium ®), який доступний для лікування ідіопатичного синдрому Паркінсона з 2007 року, також виявляє слабкий агонізм на рецепторі 5-HT1A. Його ефект в основному опосередкований частковим агонізмом рецепторів D2 і D3 та антагонізмом рецептора α2. Завдяки своєму спеціальному рецепторному профілю, крім дофамінергічного ефекту, пірибедил позитивно впливає на денну неспання, моторику та нервово-психічні симптоми завдяки своєму симпатоміметичному ефекту (13).
Страждання, спричинені холінергічними побічними ефектами синдрому Паркінсона, також виправдовують повторне обговорення схвалення Дроксидопи в США (Northera ®). Подібно до леводопи до дофаміну, дроксидопа метаболізується допа-декарбоксилазою до норадреналіну після перорального прийому, а отже, також має симпатоміметичний ефект (рисунок 4) (18). Він продається в Японії для лікування ортостатичної дисрегуляції з 1989 р., Отримав статус лікарського засобу-сироти від FDA в 2007 р., І був схвалений в США для лікування нейрогенної ортостатичної гіпотензії з 2014 р. Це поширена проблема у пацієнтів з нейродегенеративними захворюваннями та обмежує якість життя через запаморочення та непритомність (19). Під час досліджень III фази дроксидопа змогла підвищити кров'яний тиск і зменшити падіння.
Антагоніст рецептора А2А істрадефілін знаходиться на ринку Японії з травня 2013 року (рис. 4). Аденозинові рецептори А2А все частіше зустрічаються в нігростріатумі як рецепторні гетеромери з дофаміновими рецепторами D2. Антагонізація рецептора А2А активує сигнальний шлях рецептора дофаміну D2 і, таким чином, збільшує дофамінергічну нейромедіацію. На відміну від японських органів влади, EMA та FDA вважають клінічну ефективність ще недостатньо доведеною і вимагають подальших досліджень (1). Інші препарати цього класу, такі як тозаденант, описаний нижче, перебувають у клінічній розробці.