Терапія раку печінки ДКГ

Методи лікування раку печінки

Після встановлення діагнозу раку печінки (гепатоцелюлярна карцинома: HCC) та визначення типу пухлини та ступеня поширення раку лікар погоджується з пацієнтом, які методи лікування (терапії) слід проводити.

печінки

Конкретними методами лікування, які можна розглянути для терапії раку печінки, є:

  • операція (видалення печінки або трансплантація печінки)
  • черезшкірне введення етанолу або оцтової кислоти (PEI)
  • радіочастотна абляція (RFA, RFTA, RITA)
  • мікрохвильова абляція (MWA) та незворотна електропорація (IRE)
  • абляція сфокусованим ультразвуком високої інтенсивності (HIFU)
  • трансартеріальна (хіміо-) емболізація (TAE, TACE)
  • селективна внутрішня променева терапія (SIRT) або радіоемболізація (TARE)
  • зовнішня променева терапія
  • медикаментозне лікування сорафенібом, регорафенібом або ленватинібом
  • імунотерапія інгібіторами PD1/PD-L1
  • циторедукційна хіміотерапія

або комбінація цих форм терапії.

Яка терапія застосовується в кожному конкретному випадку, залежить, зокрема, від того, наскільки далеко прогресувала хвороба на момент діагностики та в якому стані знаходиться печінка. Вік пацієнта та загальний стан здоров’я також враховуються при виборі методу лікування.

Черезшкірне введення етанолу або оцтової кислоти (PEI)

Медикаментозне лікування сорафенібом

Націлені препарати (цільові препарати) втручаються в різні сигнальні шляхи метаболізму пухлини і, отже, діють спеціально проти злоякісної тканини. Для лікування раку товстої кишки, молочної залози, передміхурової залози та легенів вже кілька років випускаються препарати, які спеціально інгібують сигнали росту та фактори росту. У 2007 році було затверджено сорафеніб, перший препарат для лікування раку печінки.

Приблизно у семи з десяти пацієнтів рак печінки настільки запущений на момент постановки діагнозу, що хірургічне видалення або локальне руйнування пухлини вже неможливо. Системна хіміотерапія - за винятком хворих на ВГС без цирозу печінки - не дуже ефективна і не приносить жодної переваги у виживанні. Спроби лікування гормонами та замінниками гормонів також були безуспішними.

Нові препарати, що працюють на молекулярному рівні, вдосконалили медикаментозне лікування раку печінки. Ці нові препарати націлені на один або кілька факторів, що сприяють зростанню раку печінки. Велика частина випадків раку печінки має більше ділянок зв'язування (рецепторів) для таких факторів росту на поверхні ракових клітин. Це дозволяє їм розвивати свій вплив на клітини пухлини. Нові цільові активні інгредієнти зупиняють це, наприклад, блокуючи місця зв'язування факторів росту або інгібуючи сигнал росту, що передається в клітину пухлини. В результаті зростання пухлини можна зупинити хоча б тимчасово.


Інгібітори тирозинкінази Сорафеніб, ленватиніб та регорафеніб

Приблизно 10 років тому два великих світових дослідження послідовно показали, що препарат сорафеніб збільшує час виживання пацієнтів із запущеним раком печінки та доброю функцією печінки (Child Pugh A). Сорафеніб пригнічує ферменти тирозинкінази і тим самим затримує ріст пухлинних клітин та їх кровопостачання. Сорафеніб був першим і до 2016 року єдиним препаратом, який, як було доведено, має продовжуючий ефект при раку печінки (через два дослідження 3 фази). Останнім часом препарат ленватініб також може застосовуватися для терапії першої лінії хворих на ВГС із функцією печінки Чайлда П'ю-А, оскільки він не поступається сорафенібу. У 2017 році з інгібітором мультикінази регорафенібом вперше було створено та затверджено у всьому світі ефективний препарат для лікування ГКС другої лінії (після відмови сорафенібу) (див. Нижче).

В даний час в ряді клінічних досліджень досліджується, чи мультимодальне лікування, що складається із сорафенібу плюс TACE або сорафенібу плюс SIRT, перевершує стратегію лікування однієї руки при запущеному раку печінки. Згадане вище дослідження TACTICS тепер вказує на те, що комбінація сорафенібу з тривалою послідовною терапією TACE перевершує лише TACE і веде до значно кращого виживання. Ці результати повинні бути підтверджені контрольованими проспективними дослідженнями фази III. Те саме стосується комбінації SIRT із сорафенібом.

На додаток до сорафенібу, регорафенібу та ленватінібу вивчені інші цільові препарати щодо їх ефективності та безпеки при лікуванні раку печінки. Однак у великих дослідженнях фази III препарати сунітиніб, лініфаніб, бриваніб та ерлотиніб не принесли жодних переваг щодо виживання у порівнянні з сорафенібом у хворих на ГКС. За останні кілька років загалом вісім досліджень фази III (сунітиніб, лініфаніб, бриваніб, сорафеніб плюс ерлотиніб та сорафеніб плюс доксорубіцин у першій лінії) (бриваніб та еверолімус, тивантиніб та рамуцірумаб у просунутому ГЦК мають свої основні кінцеві точки ( Поліпшення загального виживання) не вдалося. На сьогодні препарати з групи інгібіторів mTOR (сиролімус, еверолімус, темсіролімус) не відіграють жодної ролі в системній терапії HCC.

Регорафеніб та терапія другої лінії

Пероральний інгібітор мультікінази регорафеніб тестували у дослідженні III фази у другій лінії (після того, як сорафеніб зазнав невдачі) щодо плацебо (дослідження RESORCE). Регорафеніб значно збільшив загальну виживаність (майже на 3 місяці), а також покращив виживання без прогресування та час до прогресування. Оскільки безпека та токсичність лікарських засобів знаходились у межах очікуваних значень, регорафеніб вважається новим стандартом медикаментозної терапії другого ряду для HCC після відмови сорафенібу у всьому світі. Регорафеніб був офіційно схвалений для лікування HCC в 2017 році.

Зараз широко поширений консенсус щодо того, що збережена функція печінки (Child Pugh A) та хороший загальний стан є основними передумовами для значущої терапії сорафенібом, ленватінібом, регорафенібом або іншими інноваційними препаратами, і що ці препарати можна застосовувати лише пацієнтам із цирозом печінки Pugh B після ретельного розгляду Пацієнта слід зважувати та інформувати в кожному конкретному випадку.

Імунотерапія інгібіторами PD1/PDL1

Імунотерапія інноваційними препаратами, особливо так званими інгібіторами контрольних точок, є новою надією пухлинної медицини. Інгібітор PD-1 рівеньлумаб показав хороший профіль безпеки у хворих на HCC, навіть у пацієнтів з активним гепатитом B або гепатитом C. У дослідженнях фази I/II, опублікованих на сьогоднішній день, спостерігались стійкі реакції на всіх рівнях дози. На додаток до багатообіцяючого рівня відповіді, загальний рівень виживання після 12 місяців - 62%, був вражаючим.

На основі довготривалої відповіді у підгрупі пацієнтів у дослідженні CheckMate 040 фази I/II, FDA США затвердила рівеньлумаб для пацієнтів із ГЦК після відмови сорафенібу наприкінці 2017 року.

В даний час Ніволумаб тестується на першій лінії проти сорафенібу в рамках дослідження фази III (NCT02576509, результати першого дослідження очікуються в 2019 році). На жаль, досі не встановлено імуногістохімічних або лабораторних хімічних маркерів, які могли б надійно передбачити відповідь на рівеньлумаб (прогнозування); цей прогноз стане важливим з огляду на високу вартість клінічного застосування.

На додаток до рівнялумабу, в поточних дослідженнях фази I/II у хворих на HCC досліджуються інші інгібітори PD1/PDL1 (інгібітори імунної контрольної точки) та різні інноваційні антитіла, такі як проти CTLA-4.

Циторедуктивна хіміотерапія

У цій країні циторедукційна хіміотерапія не має значення для хворих на ВГС із запущеним цирозом печінки (стадії В чи С за Чайлдом П'ю). Однак в Азії та Африці у багатьох людей, які страждають на хронічний гепатит В, розвивається гепатоцелюлярна карцинома без розвитку цирозу. У цій групі пацієнтів досліджували різні стратегії хіміотерапії, включаючи цисплатин + гемцитабін, цисплатин + інтерферон + доксорубіцин + 5-ФУ, доксорубіцин + цисплатин, монотерапію доксорубіцином, монотерапію капецитабіном та 5-фторурацил плюс оксаліплатин. Комбінація 5-фторурацилу (5-FU) та оксаліплатину вже досягла певного клінічного значення в деяких країнах Азії. У Гонконгу та Китаї схеми FOLFOX4 та SECOX (сорафеніб, оксаліплатин, капецитабін) в основному застосовуються для прогресивного HCC.

Однак у західному світі досі немає доказів того, що додавання цитостатиків, таких як доксорубіцин, призводить до подальшого поліпшення переваг виживання сорафенібу. Однак комбінація сорафенібу та доксорубіцину призводить до збільшення побічних ефектів та токсичності. Нещодавно опубліковане дослідження фази III показує, що доксорубіцин не відіграє ролі в системному лікуванні ГХК. Загалом, це підтверджує оцінку багатьох експертів, що звичайна хіміотерапія HCC, навіть у поєднанні із сорафенібом, не має сенсу в цій країні.

У пацієнтів з хорошою функцією печінки (особливо без цирозу та у доброму загальному стані), у яких терапію сорафенібом довелося припинити через побічні ефекти і які не мають права на терапію регорафенібом другої лінії, в окремих випадках може застосовуватися звичайна хіміотерапія обговорювати (див. німецьку інструкцію S3). В даний час доступні більшість даних щодо капецитабіну або схеми на основі оксаліплатину (з 5-фторурацилом (FOLFOX) або гемцитабіном (GEMOX). Однак, загалом, слід підкреслити, що використання звичайної хіміотерапії при HCC як у першому, так і в другому - а також третій рядок більшість експертів (із західних країн) оцінює як критичний.

Управління болем

На запущених стадіях раку пацієнт часто більше орієнтований на біль, що може значно знизити якість життя. Одним з найважливіших заходів у цьому випадку є ефективне знеболення. Завдяки наявним сьогодні лікарським препаратам та методам біль у пухлині зазвичай можна добре усунути. Основна увага приділяється лікуванню знеболюючими препаратами, а у випадку дуже сильного болю - також морфіном. Больова терапія максимально індивідуально пристосована до больової ситуації пацієнта. Болісні клініки та паліативні відділення, які є в багатьох клініках Німеччини, мають особливо компетентних фахівців у цій галузі.

Набряк:
[1] Г. Фольпрехт, С. Фрік: Леберкарзіном, у: В. Дорнофф, Ф.-Г. Hagemann, J. Preiß, A. Schmieder (Eds.): Taschenbuch Onkologie 2010: Міждисциплінарні рекомендації щодо терапії 2010/2011, Zuckschwerdt Verlag 2010, pp. 145-147
[2] Х.-Ж. Надутися. К. Геффкен, К. Поссінгер (ред.): Внутрішня онкологія компендіуму, Springer Verlag 2006
[3] Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, Zhu AX, Murad MH, Marrero JA. Настанови AASLD щодо лікування гепатоцелюлярної карциноми. Гепатологія. 2018 січня; 67 (1): 358-380. doi: 10.1002/hep.29086.
[4] Cheung TT, Kwok PC, Chan S, Cheung CC, Lee AS, Lee V, Cheng HC, Chia NH, Chong CC, Lai TW, Law AL, Luk MY, Tong CC, Yau TC. Гонконгські консенсусні заяви щодо лікування нерезектабельної гепатоцелюлярної карциноми. Рак печінки 2018; 7: 40-54

Останнє оновлення вмісту: 19.03.2018