Терапія запальних захворювань кишечника

Запальна хвороба кишечника має багатофакторну етіологію, включаючи як генетичні фактори, так і фактори навколишнього середовища (куріння, забруднення навколишнього середовища, недостатнє харчування, стрес), поряд із пошкодженням мікробіома кишечника та появою аномальних імунних реакцій. Терапія запальних захворювань кишечника спрямована на зменшення запалення та попередження ускладнень, одночасно зменшуючи симптоми та покращуючи якість життя.

Запальна хвороба кишечника має багатофакторну етіологію

Запальна хвороба кишечника (ВЗК) має багатофакторну етіологію, будучи опосередкованою імунітетом і характеризується хронічним запаленням в кишечнику. Існує генетична схильність до його розвитку, але важливими факторами навколишнього середовища є також такі, як куріння, дієта, деякі ліки, забруднена вода, неадекватний графік сну та хронічний стрес [1-4]. Більше того, завдяки широкому застосуванню антисептиків та антибіотиків, взаємодія людських організмів з мікроорганізмами змінилася, із зміною мікробіома та появою кишкового дисбалансу між патогенними та коменсальними мікроорганізмами [1,2,5-9].

Імунна система також грає дуже важливу роль у розвитку та підтримці запалення кишечника. Враховуючи участь вітаміну D у опосередкуванні імунних реакцій, низькі рівні, як видається, пов’язані з розвитком та підтримкою ентерального запального статусу [1-6].

Запальна хвороба кишечника включає виразковий коліт та хворобу Крона [1,5,6,9,10]. Захворюваність на хворобу Крона в усьому світі зростає, але в той же час кількість варіантів лікування значно зросла [3,11].

Симптоматологія запального захворювання кишечника

Клінічна картина запального захворювання кишечника складна, але майже у всіх пацієнтів спостерігається хронічна діарея. У той же час пацієнти відзначають втрату ваги, біль після їжі в правій частині низу живота, а також хронічну втому, спричинену хронічним запальним станом або дефіцитом вітамінів або олігомінералів [11]. Більше того, є прояви хвороби Крона і в інших пристроях та системах, не тільки в травному тракті (табл. 1).

Таблиця 1. Позатравні прояви BII [11]

Уражений орган/система

Симптоми/події

Гангренозна піодермія (папули, виразки, хронічні ураження, особливо на ногах)

Вузлова еритема (вузлувата висип, особливо на нижніх кінцівках)

Смертність у цієї категорії пацієнтів дещо збільшена порівняно з нормальною популяцією (співвідношення 1,4: 1), з більшим ризиком захворювань органів травлення, новоутворень шлунково-кишкового тракту (в тонкій або товстій кишці, залежно від локалізації захворювання), захворювань легенів ( включаючи рак легенів) [11].

Діагностика та біохімічні маркери

Оскільки специфічного діагностичного маркера не існує, діагноз базується на клінічному обстеженні. Він включає анамнез, ендоскопічне обстеження, рентгенографію та лабораторні дослідження [11].

Виділення запалення в кишечнику є найважливішим фактором діагностики хвороби Крона, і рекомендується біопсійна ілеоноскопія. Ендоскопія верхніх відділів травного тракту показана лише пацієнтам із симптомами на цьому рівні. КТ та МРТ-ентерографія є менш інвазивними методами візуалізації, які можна використовувати як для діагностики, так і для спостереження за прогресуванням захворювання. Для моніторингу прогресування захворювання, крім методів візуалізації, можна визначити рівні кальпротектину та лакторферину в калі та С-реактивного білка в сироватці крові [1,11].

Лабораторні дослідження

Лабораторні тести корисні для оцінки системного запалення (С-реактивний білок), анемії, рівня гідратації та харчового стану (вітаміни, мінерали). Крім того, тести на визначення патогенних мікроорганізмів у кишечнику, таких як Clostridium difficile, корисні для встановлення етіології [1,11].

Правильний діагноз передбачає включення пацієнта до категорії, що відповідає ризику поширення захворювання: пацієнт низького ризику (вік ˃ 30 років, незначні пошкодження тканин, відсутність серйозних пошкоджень перианалу, поверхневі виразки), середній або високий (вік до 30 років на момент постановки діагнозу, велике пошкодження тканин, лінійні та глибокі виразки) [1]. У більшості випадків кишкове розташування захворювання залишається незмінним, і невеликий відсоток пацієнтів має розширення ураженої області. Як правило, хвороба має поступовий розвиток, але менше ніж у 50% пацієнтів розвиваються такі ускладнення, як свищі або абсцеси протягом 20 років після діагностики [11].

Запальна хвороба кишечника, методи лікування

Основною метою терапії є поліпшення якості життя та досягнення ремісії, виділеної ендоскопічно, але також клінічно за рахунок зменшення діареї та кишкових кровотеч [1].

Ендоскопічний моніторинг та гістологічний аналіз вважаються золотим стандартом у спостереженні за терапією, хоча більшість пацієнтів неохоче повторюють ендо/колоноскопію, при цьому лікарі використовують маркери, такі як кальпротектин або фекальний лактоферин та рівні С-реактивного білка в сироватці крові для моніторингу. прогресування захворювання [1,11].

Хірургічне втручання не слід відкладати у пацієнтів зі стенозом кишечника або тих, у кого є ускладнення, такі як свищі або абсцеси. Приблизно через 10 років після встановлення діагнозу близько третини пацієнтів потребують хірургічного втручання, і з них близько 30% потребують повторної резекції. Частота 5-річних післяопераційних рецидивів становить приблизно 50% [1,11].

Існує кілька класів препаратів, що застосовуються при терапії запальних захворювань кишечника, вибір терапевтичного засобу здійснюється відповідно до типу захворювання та категорії ризику, до якої пацієнт був включений після клінічного обстеження (Таблиця 2).

Таблиця 2. Лікарська терапія BII [1.11]

Симптоми/ризик прогресування захворювання

Похідні 5-аміносаліцилової кислоти

Костикостероїди, п.о. (короткочасне введення, максимум 3 місяці)

(продовження лікування кортикостероїдами)

Тіопурин (азатіоприн, 6-меркаптопурин)

Такролімус (короткочасний)

Дієтичне втручання

Деякі дослідження показали переваги дієтичних втручань у легких випадках запальних захворювань кишечника. Обмежувальна дієта може зменшити запалення з покращенням симптомів. Однак ремісія триває лише під час дієти [4,11].

Солона, багата лактозою або фруктозою їжа разом із підсолоджуваними напоями відіграє важливу роль у патогенезі запальних захворювань кишечника, швидше за все, внаслідок впливу на кишкову флору та функціонування імунної системи [5].

Харчові добавки можуть збільшити кишкову проникність [12], а деякі жирні кислоти (пропіонова, масляна, лінолева або омега-3), амінокислоти (глутамін, аргінін, триптофан, цитрулін) або мікроелементи допомагають зменшити запалення і відновити слизову [4].

У педіатричних випадках контроль дієти призводив до ремісії, подібної до тієї, що спостерігалася при терапії кортикостероїдами, але цих результатів не спостерігалося у дорослих. Що стосується прийому пробіотиків, це виправдано лише у пацієнтів, які отримують антибіотики, щоб запобігти кишковий дисмікробність [5,7].

аміносаліцилати

Спочатку розроблене як терапія ревматоїдного артриту, пероральне введення 5-аміносаліцилатів було корисним для полегшення симптомів коліту середньої або низької інтенсивності. Для зменшення побічних ефектів, головними з яких є нудота та алергія, було розроблено кілька препаратів аміносаліцилатів, які виділяються в різних областях кишечника, для цілеспрямованого місцевого протизапального ефекту. Існують також ректальні склади: супозиторії та клізми [1].

Похідні 5-аміносаліцилової кислоти мають подібну ефективність до сульфасалазину при лікуванні виразкового коліту, але мають кращий профіль безпеки, оскільки кількість побічних реакцій менша. У більш складних випадках або при частих рецидивах можна вводити подвійні дози без збільшення частоти побічних реакцій [1,11]. Найпоширенішими побічними ефектами при похідних 5-аміносаліцилової кислоти є нудота, блювота, диспепсія, метеоризм, головний біль [1].

Їх вважають безпечними під час вагітності та годування груддю, оскільки вони входять до категорії ризику B, за винятком ользалазину, який є категорією C. Дієта вагітних, які лікуються фолієвою кислотою, повинна бути доповнена через антифолічну дію цього препарату [1 ].

кортикостероїди

Корикостероїди (гідрокортизон, преднізон, метилпреднізолон, пізніше будесонід, беклометазон) здавна застосовуються для лікування запальних захворювань кишечника, таких як виразковий коліт або хвороба Хрона [1,2]. Вони діють шляхом модуляції запальної та імунної відповіді в клітинах кишечника. До переваг цієї терапії належать швидке зменшення симптомів, низька вартість лікування та доступність декількох видів пероральних препаратів [1,2].

Однак через імпортовані побічні ефекти, які можуть виникнути (діабет, остеопороз, зниження стійкості до інфекцій), слід уникати тривалого лікування та обмеження частого їх повторення [1,2].

Будесонід - це молекула, корисна для лікування хвороби Крона та виразкового коліту, добре впливаючи на дистальну частину клубової кишки та проксимальну кишку, зі значним ефектом першого печінкового проходу. Таким чином, при біодоступності 10-15% системні ефекти значно зменшуються [1,2].

Беклометазон дипропіонат - кортикостероїд другого покоління зі зниженою системною дією, діє переважно на слизову, зменшуючи запалення кишечника [2]. Однак, порівняно з будесонідом, його ефективність була нижчою [13].

Актуальні фармацевтичні форми

Також доступні місцеві фармацевтичні форми, але їх введення, подібно до пероральних, не призводить до тривалої ремісії. За відсутності імуномодулюючого лікування кортикостероїдна залежність/резистентність виникає приблизно в половині випадків [11]. Внутрішньовенна терапія кортикостероїдами застосовується у важких формах, що вимагають госпіталізації [1].

Застосування під час вагітності обмежене, оскільки преднізон та будесонід відносяться до категорії ризику C. Вони вважаються безпечними під час годування груддю, оскільки невеликі кількості надходять у грудне молоко [1].

антибіотики

Дисбіоз є частиною етіології запальних захворювань кишечника. Численні дослідження показали корисність лікування антибіотиками як доповнення до терапії BII. Ципрофлоксацин, метронідазол/тинідазол/орнідазол та рифаміксин застосовувались із покращенням симптомів хвороби Крона та виразкового коліту. Однак він має багато побічних ефектів, з низькою толерантністю та низькою довгостроковою ефективністю через недотримання лікування.

Їх введення корисно у разі ускладнень (абсцесів, свищів), важких або фульмінантних захворювань, а також для підтримки ремісії або профілактики післяопераційних рецидивів [1,14]. Щодо їх застосування під час вагітності, метронідазол відноситься до категорії B, а ципрофлоксацин та рифамізин - до категорії C. Рекомендується уникати їх застосування під час вагітності для лікування BII, враховуючи їх роль допоміжних речовин [1].

імуномодулятори

Імуномодулюючі молекули, 6-меркаптопурин, азатіоприн та метотрексат, вводяться при терапії запальних захворювань кишечника для підтримки після ремісії кортикостероїдами. Більше того, це визначає збільшення та ефективність анти-TNFα-агентів [1].

За допомогою метаболізму азатіоприн перетворюється на 6-меркаптопурин, а згодом у 6-тіогуанін, інгібуючи синтез РНК та ДНК, з апоптозом клітин Т. Найпоширенішими побічними ефектами є нудота, блювота та біль у животі, які можна полегшити шляхом регулювання дози. Також можуть спостерігатися лихоманка, висип або артралгія, незалежні від дози прояви, і в цьому випадку лікування припиняють. Може виникати супресія гематоформуючого мозку (2-5% випадків), при лейкопенії та тромбоцитопенії та гепатотоксичності, збільшенні частоти інфекцій та ризику неходжкинської лімфоми або немеланомного раку шкіри. Ці дві молекули включені до категорії D для прийому під час вагітності. У грудному молоці вони містяться у незначних кількостях і можуть вводитися під час годування груддю [1].

Метотрексат широко застосовується при лікуванні аутоімунних захворювань та новоутворень, будучи антифолічним засобом, діючи шляхом інгібування дигідрофолатредуктази. Застосовується завдяки протизапальній, антипроліферативній та імуномодулюючій дії, що призводить до значно вищої швидкості ремісії, ніж плацебо.

Побічні ефекти включають нудоту, блювоту, діарею, стомлюваність, гепатотоксичність, лейкопенію та тератогенність. Метотрексат є частиною категорії ризику X для прийому під час вагітності, і він абсолютно протипоказаний. Крім того, лікування слід припинити щонайменше за 6 місяців до зачаття для жінок та за 3 місяці для чоловіків. Його прийом також протипоказаний під час годування груддю, оскільки він перетинає кровно-молочний бар’єр, знаходячись у грудному молоці [1].

Анти-TNFα-агенти

Фактор некрозу пухлини альфа (TNFα) є прозапальним цитокіном, що має наслідки як для запальних захворювань кишечника, так і для інших запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит або псоріаз [1,9].

Схваленими препаратами проти TNFα при лікуванні виразкового коліту є інфліксімаб, адалімумаб, цертолізумаб, а при хворобі Крона на додаток до інфліксімабу та адалімумабу використовується голімумаб [1,9]. Ці молекули індукують і підтримують ремісію за допомогою імуномодулюючого ефекту та відновлення цілісності та проникності кишкового епітелію [4].

Він має хорошу ефективність, але необхідний гарний моніторинг стану пацієнтів з виявленням побічних реакцій та негайним припиненням терапії. Зрештою, він має кращий профіль безпеки, ніж кортикостероїди. Основним ризиком є розвиток інфекцій (особливо грибкових або рідше поширених) та реактивація туберкульозу або гепатиту В. Також можуть виникати антитіла до антитіл із реакціями на місці ін’єкції або іншими реакціями. алергічний [1]. Вони належать до категорії ризику В для введення вагітним жінкам, переходять у грудне молоко в невеликих кількостях, але не всмоктуються із шлунково-кишкового тракту немовляти [1].

Антиінтегринові засоби

При запальних захворюваннях кишечника спостерігається безперервна інфільтрація лейкоцитів на цьому рівні, що супроводжується порушеннями функцій імунної системи. Integr4 інтегрини є ключовими молекулами в процесі рекрутування Т-лімфоцитів, і їх блокада призводить до зменшення запального процесу [1]. Антиінтегринові засоби є обома препаратами другого ступеня, після анти-TNFα-агентів у біологічній терапії запальних захворювань кишечника [1].

Наталізумаб - моноклональне антитіло, спочатку схвалене для лікування рецидивуючо-ремітуючого розсіяного склерозу, що має центральний ефект, корисний при розсіяному склерозі та кишечнику, блокуючи інтегрини α4β1 та α4β7 відповідно. Він може бути використаний як початкова терапія, але також для підтримки при помірній або важкій хворобі Крона. Побічними ефектами, які можуть виникнути під час лікування, є нудота, біль у животі, головний біль, назофарингіт і навіть загострення хвороби Крона. Щодо його застосування під час вагітності, дослідження обмежені. Введення у першому триместрі 164 вагітним жінкам з розсіяним склерозом або хворобою Крона не показало збільшення частоти вад розвитку [1,11].

Ведолізумаб - моноклональне антитіло, схвалене для лікування виразкового коліту середньої та важкої форми та хвороби Крона. Він конкретно блокує α4β7 інтегрин, що експресується переважно в ендотеліальних клітинах, блокуючи міграцію Т-лімфоцитів у запалену кишкову тканину. Побічні ефекти включають назофарингіт, артралгію, нудоту, головний біль та, внаслідок селективної травної дії, підвищений ризик шлунково-кишкових інфекцій. Входить до категорії B щодо адміністрування завдань [1].

висновки

Запальна хвороба кишечника є складною, із багатофакторною етіологією та значним впливом на якість життя. Правильний діагноз дуже важливий, він ґрунтується на детальному клінічному обстеженні, оскільки немає спеціального тесту або діагностичного маркера, ендоскопічні дані про пошкодження кишечника разом з анамнезом є основним способом діагностики. Існує кілька класів препаратів, які можна використовувати при лікуванні запалення кишечника, але важливо індивідуалізувати терапію відповідно до ступеня ураження кишечника та ризику поширення уражень.