Термінальна ниркова недостатність після терапії саркоми Кінцева стадія хвороби нирок після терапії саркоми - PDF
Термінальна ниркова недостатність після терапії саркоми Кінцева стадія хвороби нирок після терапії саркоми Осінь 3/2014 28 березня 2014 р. Нефрологічна онкологія Доротея Бауманн 1, Керстін Аманн 2, Еберхард Шлаттер 3, Джуліано Кіарімболі 3, Ганс-Георг Копп 1, Мартін Мюллер 1, Торстен Клуба 4, Gellert Bakos 5, Isabell Steinke 6, Hanno Bunz 1, Peter Weyrich 1, Ferruh Artunc 1 1 Medical Clinic, University Hospital Tübingen 2 Patological Institute, University Hospital Erlangen 3 Medical Clinic D, Experimental Nephrology, University Hospital Münster 4 Orthopedic Clinic, University Hospital Tübingen 5 Pathology Інститут, університетська клініка Тюбінген 6 Діалізний центр Фільдерштадт Сторінка 1 з 38
Вступ> Ниркова недостатність часто зустрічається у пацієнтів із злоякісними пухлинними захворюваннями, які можуть бути викликані самою пухлиною та/або терапією. > Злоякісні утворення можуть пошкодити нирки через синдром лізису пухлини, інфільтрацію, парапротеїнемію, вторинні гломерулопатії або обструктивні розлади [1]. > Деякі хіміотерапевтичні засоби можуть мати нефротоксичну дію на основі особливих механізмів пошкодження нирок. > Ми повідомляємо про 67-річного пацієнта, у якого розвинулась прогресуюча ниркова недостатність після успішної хіміотерапії. PubMed [1] Perazella M. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1713 1721 сторінка 2 з 38
Повідомлення про випадки Анамнез> Звернення в ортопедичну клініку через субфасціальну пухлину м’яких тканин правого черевного стегна, яка існувала рік, яку пацієнт міг відчути сам і яка зараз збільшилася в розмірах. > Симптомів групи В та сенсомоторного дефіциту не було. > Попередні стани> артеріальна гіпертензія> гіперхолестеринемія> алергічний риніт та різні харчові алергії> ліки> ірбесартан/гідрохлоротіазид 300/25 мг 1-0-0> аторвастатин 20 мг 0-0-1> АСК 100 мг 1-0-0 сторінка 3 з 38
Звіт про випадок Висновки фізичного огляду> 67 років, вага 95 кг при зрості 175 см, ІМТ 31 кг/м²> Cor> Пульмо> чисті серцеві тони, частота серцевих скорочень 76/хв, артеріальний тиск 130/70 мм рт. Ст. Демпфування> живіт> черевна стінка м'яка, кишкові шуми, відсутність болю під тиском, відсутність органомегалії> кінцівки> на правому черевному стегні видно і промацується, рухлива, маса близько 5 см; Циркуляція, рухові та сенсорні функції неушкоджені> Відсутність удару болю в хребті та підшипниках нирок> Неврологічний статус> Відхилень від норми Сторінка 4 з 38
Повідомлення про випадки Лабораторія діагностики при надходженні Параметр Значення Базовий діапазон Параметр Значення Базовий діапазон Лейкоцити [1/мкл] 6630 4000-9500 Натрій [ммоль/л] 145 136-148 Гемоглобін [г/дл] 13,2 12,0-16,0 Калій [ммоль/л] 4,1 3,5-4,8 середній корпускулярний гемоглобін (MCH) [пг] 30,1 27-34 кальцій [ммоль/л] 2,2 2,1-2,3 середній корпускулярний об'єм (MCV) [fl] 87,9 80-93 фосфат [ммоль/л] пе 0,8-1,5 тромбоцитів [тис./Мкл] 243 150-450 С-реактивний білок [мг/дл] 4,19 60 стандартний бікарбонат [ммоль/л] н.е. 20-25 сечовини [мг/дл] 42 12-46 надлишок основи [ммоль/л] н.е. -3 - +2 MDRD-GFR = Модифікація дієти при захворюваннях нирок і швидкості клубочкової фільтрації. n.e. = не оцінено сторінка 5 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика МРТ стегна> Ваші результати? Зважування T1 Зважування T2 після введення МРТ контрастного середовища, магнітно-резонансної томографії Сторінка 6 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика МРТ стегна довжиною> приблизно 5 см, субфасціальна, абсорбуюча контрастну речовину пухлина м'яких тканин вентрального середнього стегна (стрілка) T1-зважування T2-зважування після введення контрастної речовини> постановка CT не показала подальшого поширення. МРТ, магнітно-резонансна томографія Сторінка 7 з 38
Звіт про випадки Діагностика Гістопатологія біопсії зразка з пухлини Фарбування гематоксилін-еозином (ВІН), 5-кратне збільшення ВІН, 20-кратне збільшення> Ваші результати? Сторінка 8 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика Гістопатологія біопсії зразка пухлини * Фарбування гематоксилін-еозином (ВІН), 5-кратне збільшення ВІН, 20-кратне збільшення> Описовий діагноз: високоякісний (некроз, що кровоточить *), поліморфний (на основі форми клітини, стрілки), міксоїдна саркома без чіткої диференціації ліній. > Швидкість проліферації MIB-1 20% (зроблено в антитілі Борстеля №1). Немає експресії CD34, дезміну, кальдесмону, панзитокератину, S-100. TNM стадії T2b N0 M0 (розмір пухлини [T]> 5 см, відсутність ураження лімфатичних вузлів [N], відсутність метастазів [M], AJCC III стадія [Американський спільний комітет раку]). > В цілому пухлина була б сумісною з міксофібросаркомою; остаточний діагноз не може бути поставлений з обмеженим представництвом у зразку біопсії. Сторінка 9 з 38
Звіт про випадки терапії саркоми> Міждисциплінарна конференція щодо саркоми:> Неад'ювантна терапія згідно з IAWS (Міжнародна робоча група з сарком м'яких тканин) - протокол реєстрації, рекомендований до резекції> Неад'ювантне лікування згідно протоколу дослідження IAWS 2006> Неоад'ювантна хіміотерапія доксорубіцином та іфосфамідексином 2 мг протягом 2 місяців/м², d1) та іфосфамід (3 г/м², d1-3)> неоад’ювантна радіохіміотерапія, застосовувана протягом наступних 2 місяців, становила 5 х 1,8 Гр/тиждень до цільової об’ємної дози 50,4 Гр. 6 мегавольтних фотонів. Крім того, якщо іфосфамід 3 г/м 2 застосовували двічі на тиждень для d1 + 2, пацієнт отримував регіонарну гіпертермію (загалом 8 застосувань)> Ускладнення під час хіміотерапії: тривала аплазія та підвищення концентрації креатиніну в плазмі> резекція саркоми в блоці Через 5 місяців після діагностики> Післяопераційне стадіювання: ypt1b, pnx, місцевий R0, L0, V0, ступінь пухлини: GX (Zan неоад'ювантна терапія)
Звіт про випадки діагностики Гістопатологія пухлини післяопераційне фарбування ВІН, 5-кратне збільшення> Ваші результати? Сторінка 11 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика гістопатології пухлини післяопераційне фарбування ВІН, 5-кратне збільшення> Післяопераційна резекція (R0)> Права залишкова тканина пухлини (У подальшому післяопераційному перебігу спостерігалося все більше збільшення концентрації креатиніну в плазмі до 4,5 мг/дл креатиніну (мг/dl) нормальний діапазон: 0,6-1,1 5 хіміотерапія хіміотерапія хіміопроменева терапія резекція 1,1 0,6 місяць 0 місяць 2 місяць 4 місяць 6 місяць 8 місяць 10 Сторінка 13 з 38
Звіт про випадки Діагностика Лабораторні дослідження Параметр Значення Референтний діапазон Значення параметра Базовий діапазон Лейкоцити [1/мкл] 6600 4000-9500 Натрій [ммоль/л] 145 136-148 Гемоглобін [г/дл] 9,4 12,0-16,0 Калій [ммоль/л ] 4,1 3,5-4,8 середній корпускулярний гемоглобін (MCH) [pg] 32,4 27-34 кальцію [ммоль/л] 2,4 2,1-2,3 середній корпускулярний об’єм (MCV) [fl ] 93,6 80-93 фосфат [ммоль/л] 0,5 0,8-1,5 тромбоцити [тис./Мкл] 207 150-450 С-реактивний білок [мг/дл] 0,71 60 стандартний бікарбонат [ ммоль/л] 21,9 20-25 сечовини [мг/дл] 106 12-46 надлишок основи [ммоль/л] -1,9-3 - +2 MDRD-GFR, Модифікація дієти при нирковій хворобі-Клубочкова фільтрація сторінка 14 від 38
Повідомлення про випадки Діагностика Лабораторні дослідження: сеча позбавляє диференціювання білка від спонтанного значення параметра сечі референтний діапазон значення параметра референтний діапазон значення рН 5,0 4,8-7,4 виведення білка [мг/г креатиніну] 1000 Ваші результати? Сторінка 15 з 38
Звіт про випадки Діагностика Лабораторні обстеження: Сечі Сечі Сечі Диференціація білка від спонтанної сечі Параметр Значення Референтний діапазон Значення параметра Референтний діапазон pH 5,0 4,8-7,4 Екскреція білка [мг/г креатиніну] 1000 Здебільшого проксимальні канальцеві ушкодження> Провести пункцію нирки для подальшого уточнення Сторінка 16 з 38
Повідомлення про випадки діагностики Огляд ниркового пульсового циліндра> Ваші результати? Фарбування ВІН, збільшення 2,5 х сторінка 17 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика Огляд перфорованих циліндрів нирки> Адекватна біопсія нирки з 17 фарбуванням НЕ клубочків, збільшення 2,5 разів сторінка 18 з 38
Звіт про випадок Діагностика світлової мікроскопії> Ваші результати? Фарбування ВІН, 20-кратне збільшення Фарбування ВІН, 40-кратне збільшення Сторінка 19 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика Світлова мікроскопія Фарбування НІ тканин нирок, фарбування ВІН 20-кратним збільшенням, збільшення 40-кратне> Масивне пошкодження проксимальних трубчастих клітин лише залишковою базальною мембраною (чорні стрілки). Дистальні канальці неушкоджені (сині стрілки). Клубочки нормальні (червоні стрілки). Врізка: зображення нормального проксимального канальця (фіолетові стрілки). Сторінка 20 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика електронної мікроскопії> Ваші результати? 2000 x збільшення сторінки 21 з 38
Повідомлення про випадки Діагностика електронної мікроскопії збільшення 2000 разів> Регулярні клубочкові базальні мембрани, подоцити з неушкодженими відростками стопи (стрілки) сторінка 22 з 38
Випадок хвороби Діагностика> Циліндр пуансона з найсерйознішими ознаками дифузного, потенційно частково оборотного пошкодження канальцевого епітелію зі збільшеним і частково химерні канальцеві епітеліальні ядра, що відповідають токсичним пошкодженням під час терапії іфосфамідом> також незначна атрофія канальців та інтерстиціальний фіброз (приблизно 10%) та легкий артеріосклероз та артеріосклероз> відсутність поліомавірусної інфекції> відсутні дані про наявність імунного комплексу гломерулонефриту або амілоїдозу сторінка 23 з 38
Подальший курс> Виписка з креатиніном 3,2 мг/дл з рекомендацією пити щонайменше 2 л щодня, регулярні перевірки ваги та параметрів утримання, а також уникнення нефротоксичних препаратів> 2 місяці пізніше:> Повторний прийом у медпункт, якщо починається уремія після гарячкової інфекції верхніх дихальних шляхів за 3 тижні до цього> початок гемодіалізу S-креатиніном 10,7 мг/дл S-сечовина 164 мг/дл креатиніну (мг/дл) 10 5 нормальний діапазон 1,1 0,6 гемодіаліз місяць 0 місяців 2 місяці 4 місяці 6 місяці 8 місяці 10 Сторінка 24 з 38
Повідомлення про випадки Курс нирково-замісної терапії> Після початку гемодіалізу через півроку не спостерігалось значного покращення функції детоксикації нирок, незважаючи на повністю збережений діурез. > Тому було дано показання до лікування хронічного діалізу. > Через більшу незалежність процедури пацієнт бажав перейти на перитонеальний діаліз. Однак це було протипоказано через генералізований дивертикульоз товстої кишки з двома епізодами дивертикуліту протягом 3 місяців. > Подальші обстеження за допомогою МРТ до цього часу не показали жодних ознак рецидиву основного захворювання. > Контрастну речовину, що містить гадоліній, потрібно було видалити трьома послідовними сеансами гемодіалізу для профілактики нефрогенного системного фіброзу [1]. PubMed [1] Artunc F et al. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133 Додаток: F1 сторінка 25 з 38
Обговорення побічних ефектів іфосфаміду Поширені побічні ефекти (> 10%):> ЦНС: токсичність ЦНС або енцефалопатія (12-15%; антидот: метиленовий синій для інгібування моноаміноксидази А)> шкіра: алопеція (83-90%; 100% для комбінованої терапії) > Ендокринологія/метаболізм: метаболічний ацидоз (31%)> шлунково-кишковий тракт: нудота/блювота (47-58%)> кров: лейкопенія (50-100%; ступінь 4: 50%; надір: 8-14 днів), анемія (38 %), Тромбоцитопенія (20%, ступінь 3/4: 8%)> нирки/сечостатеві шляхи: геморагічний цистит (6-92%; профілактика введенням Месни; виражена гематурія 8-12%) рідкісні побічні ефекти (1-10%):> Шкіра: флебіт (2-3%)> шлунково-кишковий тракт: анорексія (1%), підвищення рівня білірубіну (2-3%), підвищення рівня трансаміназ (2-3%)> кров: нейтропенічна лихоманка (1%)> нирки: порушення функції нирок (6 %)> Інфекції (8-10%) www.uptodate.com Сторінка 26 з 38
Обговорення нефротоксичності іфосфаміду> Іфосфамід - це алкілант, споріднений циклофосфаміду. Іфосфамід Циклофосфамід> І те, і інше метаболізується та активується в печінці аналогічно системі цитохрому Р450:> Перш за все, протипухлинно ефективна фосфорамідна гірчиця та акролеїн утворюються в результаті гідроксилювання в атомі С 4. Окислення бічного ланцюга утворює хлорацетальдегід [1]. > Хлорацетальдегід і акролеїн відповідають за токсичні побічні ефекти:> Акролеїн має токсичну дію на уротелій і може викликати геморагічний цистит, що можна запобігти одночасним введенням Месни. > Хлорацетальдегід відповідає за нейротоксичний ефект. > Різниця між ними полягає в нефротоксичності, яка виникає лише при застосуванні іфосфаміду. > Спостерігається канальцева токсичність, яка клінічно може призвести до синдрому Фанконі (глюкозурія, фосфатурія, бікарбонатурія, виведення білкових малих молекул). PubMed [1] Куровський V та ін. J Cancer Res Clinical Oncol 1991; 117 Додаток 4: S148-153 сторінка 27 з 38
Обговорення тубулотоксичності іфосфаміду> Механізм тубулотоксичності іфосфаміду з'ясовано лише нещодавно:> Вибіркове поглинання іфосфаміду в проксимальні канальцеві клітини через хокт2 транспортера органічного катіону людини2 відіграє вирішальну роль [1]. просвітня H + H + проксимальна канальцева клітина MATE1 MATE2-K базолатеральна> hoct2 експресується базолатерально в проксимальному канальці і опосередковує поглинання органічних катіонів з крові, які виходять з клітини в просвіт через інші транспортери і виводяться з сечею (так звані канальцеві Секреція). H + Na + + Карнітин OCTN1 OCTN2 ATP hoct2 MDR1 ADP + P i X PubMed [1] Ciarimboli G et al. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 легенда органічний катіон OCT2 транспортер органічного катіону 2 MATE1/2-K мультипрепарат токсичного з'єднання та білок екструзії токсичних сполук OCTN1/2 карнітин/органічний катіон транспортер MDR1 мультирезистентний білок 1 ATP аденозинтрифосфат ADP аденозиндифосфат неорганічний фосфат P i стор. 28 з 38
Обговорення токсичності канальців іфосфаміду> Іфосфамід є субстратом hoct2 і, таким чином, накопичується в проксимальній канальцевій клітині [1]. > Оскільки там також експресується система цитохрому P450, іфосфамід може додатково метаболізуватися до фосфорамідної гірчиці, акролеїну та хлорацетальдегіду, що призводить до нефротоксичних ефектів через алкілування ДНК [2]. > На відміну від іфосфаміду, циклофосфамід не є субстратом для hoct2. > Це пояснює відсутність нефротоксичності циклофосфаміду, хоча метаболізм дуже подібний. просвіт H + H + H + Na + + карнітин MATE1 MATE2-K OCTN1 OCTN2 MDR1 X Проксимальна канальцева клітина ATP ADP + P i іфосфамід фосфорамід гірчиця акролеїн хлорацетальдегід hoct2 базолатеральний іфосфамід циклофосфамід PubMed AlMed PubMed AlMed PubMed AlM. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 [2] Куровський V та співавт. J Cance Res Res Clinical Oncol 1991; 117 Suppl 4: S148-S153 Легенда про органічний катіон OCT2 транспортер органічного катіону 2 MATE1/2-K багатопрофільний і токсичний з'єднання екструзійний білок OCTN1/2 карнітин/органічний катіон-транспортер MDR1 мультирезистентність білок 1 АТФ аденозин трифосфат дифосфат ADP аденозин неорганічний фосфат P i сторінка 29 з 38
Висновок для обговорення> Іфосфамід може спричинити термінальну ниркову недостатність через токсичність канальців, що може бути наслідком накопичення в проксимальному каналі в результаті внутрішньоклітинного поглинання транспортером органічного катіону (hoct2). > Після терапії іфосфамідом, особливо у дорослих, протягом багатьох років необхідно ретельно контролювати параметри утримання та ознаки ураження сечі, щоб виявити порушення функції нирок на ранній стадії. Сторінка 34 з 38
Анотація Анотація Історія та результати прийому: У пацієнта чоловічої статі 67 років розвинулась прогресуюча ниркова недостатність після успішного лікування саркоми м’яких тканин, що включала хірургічну резекцію після неоад’ювантної радіохіміотерапії із застосуванням доксорубіцину (сукупна доза 180 мг/м²) та іфосфаміду ( кумулятивна доза 33 г/м2). Дослідження: Концентрація креатиніну в плазмі крові була підвищена до 4,5 мг/дл. При виявленні глюкозурії та α1-мікроглобулінурії була проведена ниркова біопсія. Діагностика, лікування та перебіг: Гістологічний аналіз виявив масивно пошкоджені канальці, що можна пояснити токсичним ефектом іфосфаміду. Гломерули не страждали і здавались нормальними. Через два місяці консервативної терапії у пацієнта розвинувся уремічний синдром, що вимагає гемодіалізу. З тих пір, як функція нирок не відновилася, хоча і збережений діурез. Висновки: Іфосфамід може спричинити кінцеву стадію ниркової недостатності шляхом тубулотоксичного ефекту, який може бути результатом селективного внутрішньоклітинного поглинання в проксимальні канальці через транспортер органічного катіону 2 людини (OCT2). Ключові слова: іфосфамід тубулотоксичність термінальна стадія ниркової хвороби OCT2 сторінка 36 з 38
Внесок DMW до теми (підбір) Тіємські журнали Лінднер, Л. Х.; Issels, R. D. Саркоми м’яких тканин: нові знахідки та розробки Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (31/32): 1556-1559> Абендрот, А.; Бауер, С. Ад'ювантна хіміотерапія при саркомі м'яких тканин? Чітке так і ні Dtsch med Wochenschr 2013; 138 (41): 2107-2110> Крюгер, Б .; Бенк, США; Співак, Т.; Кремер, Б. К. Дисфункція нирок внаслідок прийому ліків Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (38): 1873-1877> Рігель, В.; Крюгер, Б .; Schnülle, P. Терапія діалізу та трансплантація нирки Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (49): 2567-2570> Фельдкамп, Т.; Біенгольц, А; Криббен, А. Гостра ниркова недостатність Dtsch med Wochenschr 2011; 136 (5): 194-197 сторінка 37 з 38