Тіологія та патогенез колоректального раку
Стовбурові клітини товстої кишки/прямої кишки
Передбачається, що аденоми, ймовірно, виникають із стовбурових клітин (стовбурових клітин слизової оболонки товстої кишки або стовбурових клітин дорослих), яких у кожній склепі товстої кишки можна знайти 1-5. Подальша доля аденоми залежить від інших факторів, таких як генетична схильність та канцерогенний та коканцерогенний вплив.
Аденоми/поліпи як попередник карциноми
Попередньою стадією колоректального раку є аденома слизової оболонки товстої кишки. Аденома - це проліферація епітелію слизової з меншою диференціацією від нормальних клітин слизової, структурні зміни залоз і, як правило, екзофітний ріст, що виступає в просвіт кишки (канальцева або ворсинчаста аденома); рідше це плоска аденома. Як і майже в будь-якій іншій пухлині, молекулярний розвиток від аденоми до карциноми принаймні в принципі визначений. Однак лише незначна частина аденом перетворюється на колоректальний рак. Поширеність аденоми в товстій кишці/прямій кишці, за оцінками скринінгових досліджень за допомогою колоноскопії, становить приблизно 10% у віці від 45 до 50 років, 15% у віці від 50 до 75 років та 40% у віці старше 80 років, із більшим рівнем захворюваності у чоловіків порівняно з жінками. Половина цих аденом знаходиться в дистальній частині товстої і сигмовидної кишки.
Аденоми в дистальній частині товстої кишки перестають збільшуватися після 60 років, тоді як частка аденом, розташованих проксимально, продовжує зростати. Це вказує на різні фактори генезу аденоми і, ймовірно, також карциноми в різних відділах кишечника, що відповідає різним функціям різних відділів товстої і прямої кишки або складу вмісту кишечника.
Подальші дослідження після діагностики аденоми або з повним висіченням, або лише з біопсією без подальшого лікування показали, що резекція аденоми знижує ризик розвитку пізніше колоректального раку до рівня неаденоми - але не усуває його, поки у пацієнтів із збереженою аденомою ризик розвитку колоректального раку становив 8 разів.
Час від відкриття аденоми до появи карциноми в аденомі може становити до 15-20 років. Захищено, що аденома діаметром> 1 см переросте в карциному з ймовірністю 15% протягом 10 років.
Молекулярний патогенез послідовності аденома-карцинома
Найважливішим етапом у низці генетичних подій для розвитку раку є соматична мутація та/або втрата гетерозиготності ("Втрата гетерозиготності", LOH) на хромосомі 5 в області гена APC, яка тим самим інактивується (нісенітні мутації та невеликі Видалення).
Причинами мутації можуть бути епігенетичні події в результаті канцерогенів, таких як куріння (GSTM1), гетероциклічні аміни (NAT 1/2), а також дефіцит фолієвої кислоти або зменшення споживання метіоніну, а також велике споживання алкоголю зі зміненим метилюванням. У подальшому перебігу може відбутися мутація k-ras (хромосома 12q) з подальшими подальшими генетичними змінами, такими як мутація рецептора TGF-бета-II та LOH хромосоми 18q з інактивацією генів супресорів пухлини DCC, DPC4, SMAD2.
Перехід від пізньої аденоми до маніфестної карциноми можливий лише завдяки подальшій мутації, а саме LOH хромосоми 17p та мутації p53. Таблиці 2 та 3 дають огляд найважливіших генів та соматичних мутацій онкогенів та генів супресорів пухлини при раку прямої кишки [Wong-Seok J 2005].
Виразковий коліт як хронічне запалення кишечника є фактором ризику, подібним до аденоми, з 20 до 40-кратним підвищеним ризиком розвитку раку прямої кишки. Можливо, ці взаємозв'язки базуються на хронічному запаленні та гіперпроліферативному епітелії як наслідку запалення та руйнування, з відповідною активацією стовбурових клітин або сприйнятливістю до мутагенних подій.
Соматичні мутації в онкогенах і генах-супресорах пухлини - спорадичні пухлини