Токсичні гази в мозку Мозок; Психо
Окис азоту, чадний газ і сірководень - отруйні гази. Тим більше дивно, що організм не тільки виробляє його, але і виконує основні функції, в тому числі в мозку.
Деякі гази, такі як оксид азоту (NO), оксид вуглецю (CO) та сірководень (H2S), беруть участь у багатьох функціях в організмі. Проте у високій концентрації вони токсичні.
Стародавні греки вірили, що по наших жилах проходить «дух тварини». Кажуть, що ця пневма (дух) є життєво важливою силою, особливо активною в мозку, серці та печінці. Сьогодні ми відкидаємо цей тип теорії. Можливо, трохи занадто швидко, тому що вчені виявили в нашому тілі речовини, які поводяться як пневма: гази - оксид азоту, оксид вуглецю та сірководень - контролюють метаболічні реакції, важливі в наших клітинах та органах.
Завдяки своїй центральній ролі як сигнальних молекул, вони тепер об’єднані в клас «газопередавачів» або навіть газоподібних нейромедіаторів. Вже дуже дивно, що молекули газу можуть служити сигнальними молекулами, але крім того, три згадані гази належать до найбільш токсичних речовин, які ми знаємо !
Історія відкриття газових передавачів почалася з оксиду азоту (NO), який є одним з оксидів азоту. У 1980 році фахівець з серцево-судинної системи Роберт Фурчготт (1916-2009), Університет штату Нью-Йорк, показав, що летюча речовина, що виділяється ендотеліальними клітинами, що вистилають кровоносні судини, розслаблює м’язи, що оточують судини, знижуючи тим самим артеріальний тиск. Ця загадкова речовина, вироблена організмом, але яка довгий час була прихована від усякого аналізу, була спочатку відома як edrf (для розслаблюючого фактора, похідного від ендотелію, розслаблюючого фактора, що виділяється ендотелієм). Ні Фурчготт, ні його колега Луї Ігнарро з Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі, який також працював над цим питанням, не змогли ідентифікувати речовину.
Агресивна речовина
Загадку розгадав Ферід Мурад з Техаського університету в Х'юстоні. Цей фармацевт цікавився механізмом дії нітрогліцерину, основи динаміту, який використовується з 19 століття для лікування болю в серці. Навіть стенокардію Альфреда Нобеля (1833-1896), винахідника динаміту та засновника премії, що носить його ім'я, лікували препаратом. Він здивовано прокоментував це в одному зі своїх листів: «Іронічно, що мені призначають нітрогліцерин. Вони називають це "тринітрин", щоб не турбувати фармацевтів та громадськість! "
Ф. Мурад виявив, що це не нітрогліцерин як такий, а виділяється ним оксид азоту розслабляє м’язи навколо коронарних артерій. Тому в 1986 р. Фурчготт і Л. Ігнарро висунули гіпотезу, що вироблений організмом frFr також може бути оксидом азоту, гіпотеза підтверджена роком пізніше. Вперше було показано, що газ відіграє важливу фізіологічну роль. Фурчготт, Л. Ігнарро та Ф. Мурад отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини в 1998 році за відкриття оксиду азоту, сигнальної молекули в кровоносній системі.
Молекула оксиду азоту дуже агресивна. Як радикал, він несе неспарений електрон і тому є дуже реактивним і має короткий термін життя (кілька секунд). Цей подразнюючий і шкідливий газ природним чином присутній в атмосфері Землі, але він також міститься у вихлопних газах, у деяких промислових викидах, а також у сигаретному димі. Це шкідливий агент для навколишнього середовища. Тому було настільки дивовижнішим виявлення того, що багато організмів - від бактерій до людей - виробляють цей газ і використовують його як сигнальну молекулу.
Посланці, які перетинають мембрани
Його фізіологічна ефективність полягає в тому, що ця електрично нейтральна молекула розчиняється як у воді, так і в жирі. Він може легко пересуватися в клітинах, але також перетинати ліпідні мембрани і впливати на сусідні клітини. Тому оксид азоту значно відрізняється від інших нейромедіаторів, таких як ацетилхолін, глутамат, дофамін, пептиди або гормони. Насправді інші нейромедіатори зберігаються в ліпідних пухирцях і вивільняються в місцях, що розділяють нейрони, синапси. Молекула оксиду азоту працює не однаково: вона не може зберігатися у везикулах, і від місця її виробництва вона поширюється у всіх напрямках всередину і поза клітинами. Оскільки він дуже малий у порівнянні з іншими молекулами, він швидко дифундує і досягає багатьох цілей, незважаючи на свій короткий термін життя. Ми можемо підрахувати, що кожна молекула оксиду азоту дифундує понад 300 мікрометрів і, таким чином, може досягти двох мільйонів синапсів.
Наш організм використовує токсичність оксиду азоту (ні). Таким чином, макрофаги імунної системи та мікрогліальні клітини мозку використовують його для боротьби з мікроорганізмами, паразитами або навіть пухлинними клітинами. Оксид азоту може реагувати з пероксидом водню (h2o2), який також виробляється нашими тілами, утворюючи іон пероксинітриту (onoo–), який є ще більш агресивним. Окислювальний стрес, викликаний цією "газовою війною", руйнує клітинні мембрани, блокує важливі ферменти та знищує зловмисників.
Однак масивна локальна атака оксиду азоту може також пошкодити здорові клітини та спричинити запалення. Занадто велика продукція нашим організмом може спричинити метаболічні захворювання, такі як діабет, а також інсульт, мігрень, епілепсія, а також нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона або хвороба Альцгеймера.
Хімічна зброя тіла
Показано, що чадний газ (co) є ще одним газоподібним передавачем. Ця молекула утворюється при неповному згорянні деревини або вугілля або в автомобільних двигунах, вихлопні гази яких містять до чотирьох відсотків окису вуглецю. Як і оксид азоту, окис вуглецю дуже токсичний. Однопроцентна концентрація чадного газу в повітрі смертельна протягом декількох хвилин. Цей безбарвний, зайвий і легкозаймистий газ є особливо небезпечним, оскільки його неможливо виявити і може вибухнути. Це смертельно, оскільки блокує транспорт кисню в крові: він зв’язується з транспортером кисню, гемоглобіном, зі спорідненістю в 200 разів сильнішою за кисень, так що гемоглобін більше не може транспортувати цей життєво важливий газ: клітинне дихання зупиняється.
Окис вуглецю - це метаболічні відходи, що виділяються з легенів, але газ - це не просто відходи. Він також виробляється ферментами, щоб служити сигнальною молекулою. Наприклад, ферменти гемоксигенази виробляють оксид вуглецю, розрізаючи ядро гему киснем та іншими кофакторами (див. Бічну панель). Хоча гемоксигеназа 1 працює в селезінці та печінці, гемоксигеназа 2 виробляється здебільшого в мозку.
Як і оксид азоту, молекула оксиду вуглецю є електрично нейтральною і може легко перетинати мембрани та впливати на клітинне середовище. Це викликає розширення судин, зменшує запалення, контролює сприйняття запахів і модулює циркадний цикл. Білівердин, що утворюється під час синтезу чадного газу з гему, відіграє важливу роль як антиоксидант і захищає клітини від процесів старіння.
На сьогоднішній день найбільш отруйним передавачем газу є сірководень (h2s). Цей газ, який пахне тухлими яйцями, навіть токсичніший за ціанід! З часу свого першого опису в 1713 р. Сірководень придбав похмуру репутацію. У 1777 році паризькі каналізатори померли від зупинки дихання. Італійський лікар Бернардіно Рамацціні (1633-1714) раніше помічав, що мідні та срібні монети чорніють під впливом повітря, що містить сірководень. Ви можете побачити той самий ефект вдома, якщо ви їли яйця зі срібними столовими приборами: білки в яйцях, що містять сірку, виділяють сірководень, який утворює чорний шар сульфіду срібла на столових приладах.
Властивості сірководню
Сірководень розщеплює гемоглобін і блокує ферменти, необхідні для клітинного дихання. На щастя, ми виявляємо газ при дуже низьких концентраціях: одного мілілітра сірководню на 100 літрів повітря достатньо, щоб надати повітрю неприємний запах. Зі збільшенням концентрації газ стає все більш токсичним, а сморід нестерпним. Понад 200 ppm (частин на мільйон), це затухає наше нюх, яке зазвичай служить попередженням, і стає небезпечним. Концентрація 500 ppm викликає судоми і непритомність; концентрації 5000 ppm смертельні.
Як можливо, що такий вбивця відіграє таку важливу роль у нашому організмі? Причиною вважають умови, що панували на землі чотири мільярди років тому, коли життя з’явилося вперше. Тоді в земній атмосфері, ймовірно, було близько 80 відсотків водяної пари, десять відсотків вуглекислого газу, але також шість відсотків сірководню, і кисню не було. Відтоді живі організми цього часу мусили адаптуватися до сірководню.
Сьогодні сірководень міститься лише в певних місцях, наприклад, у вулканічних газах. Він також присутній у нафті і розчиняється в деяких джерельних водах. Він утворюється під час деградації біомаси, отже, під час процесів розкладання, і він може бути присутнім у токсичних концентраціях у стічних водах або на звалищах. В організмі сірководень бере участь у багатьох фізіологічних процесах. Дійсно, як оксид азоту та чадний газ, він розчинний у воді та жирах та перетинає біологічні мембрани. Він також може зберігатися, зв’язуватися з білками і вивільнятися при необхідності.
Сірководень є відновником, тому він може нейтралізувати активні форми кисню, які руйнують клітини та сприяють втраті пам'яті в мозку. Побічно газ захищає нейрони: він збільшує внутрішньоклітинну концентрацію глутатіону - трипептиду, що складається з цистеїну, глутамату та гліцину. Це дуже ефективний антиоксидант, який захищає нейрони від шкідливих окисних процесів. Сірководень також відіграє важливу роль у запаленні. Він стимулює певні клітини, що беруть участь в імунному захисті, які виділяють бактерицидні речовини, такі як соляна кислота або пероксинітрит.
Сірководень утворюється ферментативною реакцією з амінокислоти цистеїн (див. Рамку на сторінці 78). Ферменти, що виробляють сірководень, містяться в різних тканинах, таких як судини, печінка, нирки і особливо мозок, де він особливо концентрується. Генетичне захворювання призводить до відсутності одного з ферментів (цистатіонін-бета-синтетази, або cbs), що викликає метаболічне захворювання, яке називається гомоцистинурією. Діагноз захворювання ґрунтується на високій концентрації цистеїну (амінокислоти, трансформованої за допомогою Cbs) у сечі; люди з епілепсією та порушеннями психічного розвитку.
Занадто багато сірководню шкідливо для інтелекту
Ген, що кодує цистатіонін-бета-синтетазу, міститься в хромосомі 21. Коли ця хромосома присутня у трьох примірниках, замість двох, у дітей трисомія 21, також відома як синдром Дауна. У цих людей високий ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Показано, що фермент, що виробляє сірководень, особливо концентрується в астроцитах мозку, а також навколо бляшок, характерних для хвороби Альцгеймера. Тому когнітивні дефіцити цих людей можуть бути пов'язані із занадто високою концентрацією сірководню в мозку. З іншого боку, діти з нормальною кількістю хромосом, але які внаслідок іншої мутації виробляють мало мозкової цистатіонін-бета-синтетази, мають ци, що перевищує середній показник. Таким чином, сірководень стійко пригнічує певні когнітивні функції.
Як і інші два газоподібні передавачі, сірководень сприяє тривалому посиленню. Це працює, зокрема, в гіпокампі, який відповідає за навчання та пам’ять, активуючи рецептори глутамату, які ініціюють надходження іонів кальцію в клітини. Це збільшує частоту стрільби нейронів годинами або днями. Але занадто високі концентрації сірководню пригнічують активність нейронів.
У гіпоталамусі - одному з найважливіших центрів управління мозку - сірководень бере участь у центральній регуляції артеріального тиску. Ін’єкція сірководню в гіпоталамус тварин знижує артеріальний тиск. Крім того, сірководень пригнічує вивільнення адренокортикотропного гормону (акта) в гіпофізі, тим самим опосередковано перешкоджаючи наднирковим залозам виділяти гормон стресу кортизол.
Вони також діють на біль
Сірководень присутній не тільки в головному мозку, він також міститься в периферичній нервовій системі: у сенсорних нервових закінченнях він збільшує активність іонних каналів кальцію, що посилює сприйняття болю. На рівні нервово-м’язових з’єднань це збільшує вивільнення нейромедіатора і змушує м’язи скорочуватися.
Важливим іонним каналом, на який діє сірководень, є залежний від атп калієвий канал, аденозинтрифосфат, який є основним джерелом енергії для клітин. При відкритті та при низькій концентрації atp у клітині цей мембранний білок виділяє з клітини іони калію. Мембранний потенціал зменшується, роблячи клітину менш збудливою. Канал закривається, коли зростає внутрішньоклітинна концентрація атп.
Наші власні дослідження показують, що сірководень діє безпосередньо на калієві канали, активовані кальцієм. Ці канали, щоб бути відкритими, потребують як іонів кальцію, так і позитивного мембранного потенціалу. Таким чином, вони встановлюють зв'язок між змінами мембранного потенціалу, внутрішньоклітинною концентрацією іонів кальцію та клітинним метаболізмом. Ми вивчали ці канали, використовуючи техніку, яка називається патч-фіксатором, коли на мембрану розміщують дуже тонкий скляний електрод. Таким чином, ми змогли виміряти крихітні іонні потоки ізольованих каналів, що зазнали різних концентрацій сірководню. Ми виявили, що цей газ подовжує відкриття каналів і тим самим зменшує збудливість клітин. Майбутні дослідження покажуть, чи, як ми вважаємо, це призводить до зменшення вивільнення передавачів та гормонів. Це мало б важливі наслідки для розвитку та функціонування нервової системи.
Активовані кальцієм калієві канали дуже поширені в організмі, а не лише в мозку. Вони контролюють електричну активність нейронів, м’язових клітин та сенсорних клітин, таких як внутрішні вуха. Вони знаходяться в нейронах, які контролюють наш циркадний ритм. У гладких м’язах судин вони контролюють кров’яний тиск (див. Рамку на сторінці 79).
Три газоподібні передавачі - оксид азоту, оксид вуглецю та сірководень - виконують важливі фізіологічні функції в організмі. Модифіковані миші, які не мають гена, що продукує один із цих, як правило, шкідливих газів, страждають від порушення обміну речовин або від надмірно високого кров’яного тиску.
Особливістю газових передавачів є їх дія на відстані та в усіх напрямках. На відміну від класичних нейромедіаторів, які діють лише локально при синаптичній передачі, газові передавачі діють одночасно на багато клітин, розташованих поблизу місця виробництва. Дослідження цих трьох газів вже значно вдосконалили наше розуміння біосинтезу, виділення, зберігання та впливу клітинних передавачів. Нам ще потрібно буде з’ясувати різні деталі їх функціонування, їх механізми дії та всі їх ролі в організмі людини. Розвиток речовин, які модулюватимуть виробництво та деградацію цих газоподібних передавачів та їх цілей, представляє значний терапевтичний потенціал. Хоча молекули є добре відомими об'єктами дослідження, нематеріальні гази набагато гірше контролюються і. ще більш захоплюючим. ■